Neuer Krebsimpfstoff stoppt eine seit 23 Jahren bestehende Brustkrebserkrankung

Ein neuer Krebsimpfstoff in einer frühen klinischen Erprobungsphase erzielte bei einer Frau, die seit 23 Jahren an Brustkrebs erkrankt war und 12 unterschiedliche Behandlungen erhalten hatte, bemerkenswerte Ergebnisse.

In den letzten 6 Monaten der Nachbeobachtung fanden sich bei ihr keine Hinweise auf neuen oder wiederkehrenden Krebs. Die Untersuchungen zeigten außerdem, dass sich neben anderen Herden auch eine große Metastase in der linken Nebenniere, also eine entfernte Krebsabsiedlung, zurückgebildet hatte.

Eine Patientin mit seit 23 Jahren bestehendem Brustkrebs

Stephanie Gangi erklärte, sie sei vor der Teilnahme an der neuen Impfstoffstudie „seelisch und körperlich erschöpft“ gewesen. Ihre seit Jahren bestehende Diagnose eines hormonpositiven Brustkrebses und mehr als zehn unterschiedliche Behandlungen hatten sie dennoch nicht völlig entmutigt. Wenn eine Behandlung scheiterte, konnte sie sich vielmehr sagen, „dass es einen nächsten Schritt zum Ausprobieren gibt, dass dies wunderbar ist und dass sie weitermachen muss“.

„Aber ich muss zugeben: Ich bin 66 Jahre alt und war es leid, seit mehr als 20 Jahren gegen Krebs behandelt zu werden.“

Gangi, die Essays und fiktionale Texte schreibt, bezeichnete sich hinsichtlich des Krebsimpfstoffs als „vorsichtig optimistisch“. Ihr sei jedoch vor allem wichtig gewesen, „eine Chemotherapie zu vermeiden“, sagte sie.

„Ich habe die Teilnahmeerklärung nicht wegen erhoffter großartiger Ergebnisse unterschrieben, sondern für etwas, das eine Chemotherapie fernhalten könnte. Der größte Effekt für mich ist bisher, dass ich zum ersten Mal seit über zehn Jahren überhaupt kein Medikament mehr nehme. Das ist wirklich großartig – und bedeutet, dass ich keine Nebenwirkungen habe.“

Gangis Impfstoffbehandlung endete im Juli 2022. Mehr als 3 Monate später konnte sie noch immer kaum glauben, dass sich ihr Krebs weiter zurückbildete, obwohl sie keine Medikamente einnahm. „Ich hatte so lange Brustkrebs. Man kann nicht einfach mit den Fingern schnippen und wieder gesund sein.“

„Krebs ist heimtückisch und bösartig. Er versteht es außerdem, jede Art von Behandlung zu umgehen. Trotzdem bin ich glücklich und hoffnungsvoll, und natürlich ist auch meine Familie sehr aufgeregt.“

Gangi gehörte zu den wenigen Teilnehmenden einer klinischen Phase-1/2-Studie an der Mount Sinai School of Medicine in New York. Ihr Ansprechen auf den Impfstoff wurde als „partiell“ eingestuft. Eine weitere Person zeigte ein partielles, eine andere ein vollständiges Ansprechen. Bei 6 Patienten schritt der Krebs jedoch fort; bei 1 blieb er stabil. Die Zwischenauswertung der 10 Patienten ergab eine Ansprechrate von 30%. Die Ergebnisse wurden bei der Gesellschaft für Krebsimmuntherapie (Society for Immunotherapy of Cancer) auf deren 37. Jahrestagung vorgestellt.

Ein kombinierter Krebsimpfstoff

Der untersuchte Impfstoff verbindet eine örtlich begrenzte, niedrig dosierte Strahlentherapie, dendritische Zellen stimulierendes und direkt in den Tumor eingebrachtes Flt3L mit dem intravenös verabreichten immunstimulierenden Faktor Poly-ICLC sowie dem PD-1-Hemmer Pembrolizumab. Es handelt sich somit um eine kombinierte Immuntherapie.

Der Hauptautor der Studie, der Hämatologe und medizinische Onkologe Dr. Thomas Marron, erklärte, statt einen Impfstoff im Labor herzustellen und dann zu verabreichen, „stellen wir ihn gewissermaßen im Körper her“. „Was viele nicht verstehen: Große Tumorareale enthalten zahlreiche tote Tumorzellen, weil sie sehr schnell und ungeordnet wachsen. Das bedeutet, dass das Immunsystem verbessert werden kann, um totes Tumorgewebe zu erkennen und bereits vorhandenes totes Material zu beseitigen. Wir hoffen, dass es nicht nur den injizierten Tumor, sondern auch Tumoren an anderen Körperstellen abtötet. Im Grunde nutzen wir also das körpereigene Immunsystem und seine Ein- und Ausschalter, um den Patienten gegen Krebs zu impfen.“

Ein weiterer Patient mit vollständigem Ansprechen

Der Patient William Morrison, der in der Studie vollständig auf den Impfstoff ansprach, hatte ein Non-Hodgkin-Lymphom. Nach seiner Diagnose im Jahr 2017 nahm er damals an einer Phase-1-Studie zu einer früheren Version dieses Impfstoffregimes teil. Dazu sagte er: „Im Grunde erreichten sie die erhofften Ergebnisse nicht, und ich hatte weiterhin ein Lymphom.“ Im Jahr 2018 erhielt Morrison, dessen follikuläres Lymphom sich in ein aggressives diffus großzelliges B-Zell-Lymphom umgewandelt hatte, 6 Chemotherapiezyklen. Dadurch erreichte er eine Remission, und sein Lymphom verschwand.

Morrison schilderte den weiteren Verlauf: „Die Remission hielt aber vielleicht etwas länger als ein Jahr an. Der Krebs kam zurück, und dann hatte ich die Gelegenheit, an der Mount-Sinai-Studie teilzunehmen. Am Ende der Behandlung war alles unauffällig. Alle 6 Monate ging ich zur PET-Untersuchung, letzte Woche erneut. Alles war in Ordnung. Ich war ziemlich aufgeregt und hatte großes Glück. Diese letzte Behandlung hat wirklich Wunder gewirkt. Als man mir neulich die gute Nachricht überbrachte, fiel mir eine große Last von den Schultern.“

Morrison erklärte außerdem, während der Impfstoffbehandlung keine schweren Nebenwirkungen gehabt zu haben. „Abgesehen von ein paar Kleinigkeiten habe ich sie recht gut vertragen.“ Gangi hingegen berichtete von „starken“ grippeähnlichen Beschwerden, die in den ersten Tagen nach der Behandlung einsetzten und noch einige Tage anhielten.

Die Ansprechrate muss verbessert werden

Dr. Marron erklärte, in der aktuellen Studie hätten 30% der Patienten angesprochen. Das sei „großartig, aber wir möchten 100% erreichen.“

„Wir nutzen dies im Labor derzeit als Gelegenheit, herauszufinden, was die drei ansprechenden Patienten auszeichnet und was den anderen sieben fehlt. Dazu liegen uns erste Daten vor, die wir gerade analysieren.“

„Wir sehen, dass die ansprechenden Patienten insbesondere auf Ft3L wesentlich stärker reagieren. Vielleicht brauchen wir deshalb besseres Ft3L oder können den Impfstoff auf andere Weise verändern. Die meisten zu mir überwiesenen Patienten haben ihre Behandlungsoptionen ausgeschöpft. Das bedeutet meist, dass sie viele verschiedene Chemotherapien erhalten haben. Gangi hatte beispielsweise bereits 12 unterschiedliche Chemotherapieregime durchlaufen.“

„Chemotherapie unterdrückt das Immunsystem. Aber nicht nur sie: Auch die anderen Behandlungen gegen Übelkeit und allergische Reaktionen auf Krebstherapien wirken darauf ein. Wenn ich einen Patienten sehe, ist sein Immunsystem oft nicht in einem optimalen Zustand. Eine weitere Möglichkeit, bessere Ergebnisse zu erhoffen, wäre daher, den Impfstoff früher im Behandlungsablauf einzusetzen, etwa als erste oder zweite Therapie.“

Mitautor Joshua Brody, Leiter des Lymphom-Immuntherapieprogramms am Mount Sinai Tisch Cancer Institute, erklärte, der Impfstoff lasse sich möglicherweise leicht in frühere Therapielinien einbinden. „Sowohl Immuntherapie als auch Strahlentherapie sind Standardbehandlungen. Entscheidend ist, mehrere Bestandteile ohne kumulative oder sich addierende Nebenwirkungen zusammenzubringen.“

„Zwei Chemotherapien können zusammen mehr Nebenwirkungen verursachen als die Summe ihrer einzelnen Nebenwirkungen, weil sie teilweise dieselben unerwünschten Wirkungen haben. Das Großartige hier ist jedoch, dass diese Behandlung recht sicher ist. Sobald etwas mehr grundsätzlicher Wirksamkeitsnachweis vorliegt, dürfte es theoretisch recht einfach sein, sie in frühere Therapielinien einzubinden.“

Dr. Ann W. Silk von der Harvard Medical School und dem Dana-Farber Cancer Institute in Boston kommentierte die Studie so: „Die Ergebnisse sind besonders eindrucksvoll, weil wir wissen, dass Anti-PD-1, also Pembrolizumab-Immuntherapie, plus Bestrahlung bei hormonpositivem Brustkrebs oder Lymphom nicht wirkt. Ein Vorteil dieses Impfstoffs ist, dass er weder auf eine bestimmte Zahl von Antigenen begrenzt ist noch auf einem Algorithmus beruht. Ich würde gern mehr Daten bei hormonpositivem metastasiertem Brustkrebs sehen. Ich würde diesen Ansatz nach einer Resistenz gegen endokrine Therapien, aber vor einer Chemotherapie einsetzen. Das Sicherheitsprofil erscheint recht gut, und ich vermute, dass er im Vergleich zur Chemotherapie eine wesentlich bessere Lebensqualität ermöglichen würde.“

Einzelheiten zur Studie und ihren Ergebnissen

Forscher des Mount Sinai hatten zuvor PGV-001 entwickelt, einen vielversprechenden personalisierten genomischen Krebsimpfstoff. Er wurde in einer Phase-1-Studie mit 13 Patienten mit soliden Tumoren oder multiplem Myelom und hohem Rückfallrisiko nach Operation oder autologer Stammzelltransplantation untersucht.

Anschließend entwickelten sie das Konzept weiter, den Tumor zu seinem eigenen Impfstoff zu machen. Dazu kombinierten sie Ft3L, niedrig dosierte Strahlung und Poly-ICLC, um Antitumorreaktionen bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom auszulösen, das gewöhnlich schlecht auf eine Checkpointblockade anspricht. Eine nachfolgende Phase-1-Studie zeigte die Durchführbarkeit. Präklinische Modelle deuteten jedoch darauf hin, dass die zusätzliche PD-1-Blockade die Heilungsraten verbessern könnte. Deshalb führten die Forscher die aktuelle Studie mit 10 Patienten mit indolentem Lymphom, metastasiertem Brustkrebs oder Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich durch.

Die Patienten erhielten an den Tagen 1 und 2 eine örtliche Bestrahlung und am Tag 9 Ft3L in denselben Tumor. Anschließend wurden innerhalb von 6 Wochen 8 intravenöse Poly-ICLC-Injektionen verabreicht. Am Tag 23 erfolgte die erste von 8 Pembrolizumab-Dosen.

Dr. Marron beschrieb das Vorgehen:

„Die Bestrahlung tötet einige Tumorzellen und vergrößert damit die Menge toten Gewebes, an dem das Immunsystem arbeiten kann. Wir versuchen nicht, den gesamten Tumor zu bestrahlen und abzutöten. Wir stoßen lediglich die Freisetzung von Stoffen aus dem toten Tumorgewebe an, die das Immunsystem aktivieren können.“

„Ft3L ist ein menschlicher Wachstumsfaktor, der dendritische Zellen aktiviert. Ich nenne sie immer die Professorenzellen des Immunsystems, weil sie dem Körper sagen, was gut und was schlecht ist. Poly-ICLC wirkt im Grunde wie ein falsches Virus: Es aktiviert Immunzellen, die in der Tumorumgebung Tumorantigene aufgenommen haben, und zeigt dem Immunsystem, dass etwas Schädliches vorhanden ist. Pembrolizumab soll schließlich den Fuß von der Immunbremse nehmen und die Räder etwas schneller drehen lassen, auch wenn es nicht bei allen Patienten oder Tumorarten wirkt, etwa bei indolentem Lymphom.“

Die Studie war zweistufig geplant. Zunächst wurden sechs Patienten zur Sicherheitsbewertung aufgenommen. Der Phase-2-Teil folgte Simons zweistufigem Design mit sieben Patienten je Tumorart. Bei nachgewiesenem Ansprechen sollen jeweils weitere 12 aufgenommen werden. Die auf der Tagung der Society for Immunotherapy of Cancer vorgestellte Zwischenauswertung konzentrierte sich auf die ersten 10 Patienten des Phase-2-Teils, die zwischen April 2019 und Juli 2022 aufgenommen worden waren: 6 mit metastasiertem Brustkrebs, 3 mit indolentem Lymphom und 1 mit Kopf-Hals-Krebs. Alle hatten die erste Beurteilung des Krankheitsansprechens abgeschlossen.

Alle Patienten hatten behandlungsbedingte Nebenwirkungen, hauptsächlich geringgradige Reaktionen an der Injektionsstelle und grippeähnliche Beschwerden infolge der Poly-ICLC-Injektionen. Ein Patient entwickelte nach einer Poly-ICLC-Injektion eine Pembrolizumab-assoziierte Kolitis, also Dickdarmentzündung, Grad 3. Bei einem weiteren trat Fieber Grad 3 auf, das von selbst abklang.

Dieser therapeutische Krebsimpfansatz ist somit komplex und vielversprechend und zeigt eindrucksvoll, wie weit die Krebsforschung gekommen ist. Die Wissenschaftler werden die Technik weiterentwickeln, um die Wirksamkeit zu steigern, und sie an mehr Patienten untersuchen.