23 İllik Süd Vəzi Xərçəngini Dayandıran Yeni Xərçəng Peyvəndi Diqqət Çəkdi

İnsanlarda erkən sınaq mərhələsində olan yeni xərçəng peyvəndi 23 ildir süd vəzi xərçəngi olan və 12 fərqli müalicə almış qadında həyəcanverici nəticələr verdi.

Xəstədə son 6 aylıq izləmədə yeni və ya təkrarlanan xərçəng izi tapılmadı. Görüntüləmə nəticələri digər nahiyələrdə olduğu kimi uzaq nahiyədəki böyük həcmli sol böyrəküstü vəzi metastazının (xərçəng yayılmasının) da gerilədiyini göstərdi.

23 İldir Mübarizə Aparan Süd Vəzi Xərçəngli Xəstə

Stephanie Gangi, yeni xərçəng peyvəndi tədqiqatına qatılmadan əvvəl “mənəvi və fiziki baxımdan tükənmiş” olduğunu demişdi. İllərdir mövcud olan hormon-müsbət süd vəzi xərçəngi diaqnozu və aldığı ondan çox fərqli müalicə onu tükənmənin son həddinə çatdırmadı. Əksinə, hər hansı müalicə uğursuz olduqda “sınanacaq növbəti addımın olduğunu, bunun gözəl bir şey olduğunu və davam etməli olduğunu” deyə bilirdi.

“Amma etiraf etməliyəm ki, 66 yaşım var və 20 ildən çoxdur xərçəng müalicəsi almaqdan yorulmuşdum.”

Esse və bədii əsər yazarı olan Gangi xərçəng peyvəndi barədə “ehtiyatlı nikbin” olduğunu, lakin “əsas niyyətinin kimyaterapiyadan qaçmaq istəyi” olduğunu söylədi.

“Əslində (iştirak sənədini) möhtəşəm nəticələr üçün imzalamırdım, kimyaterapiyanı uzaqda saxlaya biləcək bir şey üçün imzalayırdım. Mənim üçün indiyədək ən böyük təsir on ildən çox müddətdə ilk dəfə heç bir dərman istifadə etməməyim oldu. Bu, həqiqətən gözəldir... və heç bir əlavə təsirin olmaması deməkdir.”

Gangi-nin peyvənd müalicəsi 2022-ci ilin iyulunda bitdi. O vaxtdan 3 aydan çox keçmişdi və dərman istifadə etmədiyi halda xərçənginin hələ də geriləməsini ağlına sığışdıra bilmirdi. "Uzun müddət süd vəzi xərçəngim olub. Sadəcə barmaqlarınızı şaqqıldadıb yaxşı ola bilməzsiniz."

"Xərçəng gizli və bədniyyətlidir. Hər cür müalicədən necə yayınacağını da yaxşı bilir. Amma yenə də xoşbəxt və ümidliyəm, əlbəttə, ailəm də çox həyəcanlıdır."

Gangi Nyu-Yorkdakı Mount Sinai Tibb Məktəbində faza 1/2 klinik sınağına qatılan bir neçə nəfərdən biri idi və peyvəndə “qismən cavab” verən şəxs kimi təsnif edildi. Qismən cavab verən daha bir nəfər vardı. Bir xəstə də tam cavab vermişdi. Lakin 6 xəstədə proqressiv (irəliləyən), 1 xəstədə isə stabil xərçəng var idi. Sınaqdakı 10 xəstənin aralıq analizindən alınan nəticələrə əsasən 30%-luq cavab göstəricisi əldə edildi. Nəticələr Xərçəng İmmunoterapiyası Cəmiyyətinin (Society for Immunotherapy of Cancer) 37-ci illik toplantısında təqdim edildi.

Kombinə Xərçəng Peyvəndi

Sınanan peyvənd müəyyən nahiyəyə tətbiq olunan aşağı dozalı radioterapiyanı, dendritik hüceyrələri stimullaşdıran və şişin içinə tətbiq olunan Flt3L-ni, venadaxili verilən immun stimullaşdırıcı amil poli-ICLC-ni və PD-1 inhibitoru pembrolizumabı birləşdirir. Nəticədə bu tətbiq kombinə bir immunoterapiyadır.

Tədqiqatın baş müəllifi, hematologiya və tibbi onkologiya mütəxəssisi Dr. Thomas Marron peyvəndi laboratoriyada hazırlayıb tətbiq etmək əvəzinə "əslində onu bədəndə formalaşdırırıq" dedi. “İnsanların anlamadığı budur ki, çox sürətlə və nizamsız böyüdükləri üçün iri şiş nahiyələrində çoxlu ölü şiş toxuması olur. Bu, immun sisteminin ölü şişi tanımaq və əvvəldən orada olan ölü şeyləri məhv etmək üçün təkmilləşdirilə biləcəyi deməkdir. Ümidimiz immun sisteminin təkcə inyeksiya etdiyiniz şişi deyil, bədənin başqa yerlərindəki şişləri də öldürməsidir. Yəni xəstəni xərçəngə qarşı peyvəndləmək üçün əsasən bədənin öz immun sistemindən və onun açma-bağlama düymələrindən istifadə edirsiniz.”

Peyvəndə Tam Cavab Verən Başqa Xəstə

Sınaqda peyvəndə tam cavab verən William Morrison isə qeyri-Hodgkin limfoması xəstəsi idi. 2017-ci ildə diaqnoz qoyulan Morrison o vaxt bu yeni peyvəndlə müalicə rejiminin əvvəlki versiyasının faza 1 sınağına yazılmışdı. Morrison bu sınaq barədə "Əsasən ümid etdikləri nəticələri ala bilmədilər və məndə də hələ limfoma var idi" dedi. 2018-ci ildə follikulyar limfoması aqressiv diffuz böyük B hüceyrəli limfomaya çevrilən Morrison-a 6 kurs kimyaterapiya verildi. Beləliklə, remissiyaya girən Morrison-un limfoması təmizləndi.

Morrison sonrasını belə danışdı: “Amma remissiya bəlkə bir ildən bir qədər çox çəkdi. Xərçəng geri qayıtdı və bu vaxt Mount Sinai sınağına qatılmaq fürsəti tapdım. Müalicənin sonunda hər şey aydınlaşdı. Hər 6 aydan bir PET müayinəsinə getdim, keçən həftə yenə müayinə olundum. Hər şey yaxşı idi... Çox həyəcanlandım. Çox şanslı idim. Bu sonuncusu həqiqətən möcüzə yaratdı. Ötən gün mənə şad xəbəri verəndə sanki üstümdən böyük yük götürüldü.”

Morrison peyvənd müalicəsi zamanı ciddi əlavə təsir yaşamadığını da söylədi. "Bir neçə kiçik şeydən başqa, kifayət qədər yaxşı tolere etdim." Əksinə, Gangi müalicədən sonrakı ilk bir neçə gündə başlayan və daha bir neçə gün davam edən "güclü" qripəbənzər əlamətlər yaşadığını söyləmişdi.

Cavab Göstəricisinin Yaxşılaşdırılmasına Ehtiyac Var

Dr. Marron hazırkı sınaqda xəstələrin 30%-ində cavab alındığını, bunun "gözəl olduğunu, (amma) 100%-də olmasını" istədiklərini dedi.

“Hazırda laboratoriyada etdiyimiz bunu cavab verən üç nəfərdə nəyin xüsusi olduğunu və digər yeddi nəfərdə nəyin olmadığını araşdırmaq fürsəti kimi istifadə etməkdir; hazırda analiz etdiyimiz bəzi ilkin məlumatlar var.”

“Cavab verən xəstələrin xüsusilə Ft3L-yə daha güclü cavab verdiyini görürük... və bu, bəlkə də daha yaxşı Ft3L-yə ehtiyacımız olduğunu və ya peyvəndi potensial olaraq dəyişdirməyin başqa yollarını düşünə biləcəyimizi göstərir. Mənə yönləndirilən xəstələrin çoxu müalicə variantları tükənmiş insanlardır... bu da adətən çoxlu müxtəlif kimyaterapiya növü aldıqları deməkdir. Məsələn, Gangi artıq 12 fərqli kimyaterapiya rejimi keçmişdi.”

“Kimyaterapiya immun sistemini basqılayır, lakin təkcə bu deyil: ürəkbulanmanı və xərçəngəleyhinə müalicəyə allergik reaksiyaları azaltmağa yönəlmiş bütün digər müalicələrin də təsiri var. Xəstəni gördükdə onun immun sistemi çox vaxt optimal səviyyədə olmur. Buna görə daha yaxşı cavablar görməyə ümid edə biləcəyimiz başqa yol peyvəndi müalicə yanaşmasında daha erkən yerə daşımaq, xəstələrə birinci və ya ikinci müalicə kimi tətbiq etməkdir.”

Mount Sinai Tisch Xərçəng İnstitutunun Limfoma İmmunoterapiyası Proqramının direktoru, müəllif Joshua Brody isə peyvəndi xərçəng müalicəsinin daha erkən xətlərinə daxil etməyin asan ola biləcəyini söylədi. “Həm immunoterapiya, həm də şüa müalicəsi standart müalicələrdir və əsas məsələ yığılan/toplam əlavə təsiri olmayan bir neçə komponenti bir araya gətirməkdir.”

“İki kimyaterapiyanın birləşməsi ayrı-ayrılıqda əlavə təsirlərinin cəmindən çox əlavə təsir verə bilər, çünki bəzi əlavə təsirləri eynidir. Burada gözəl olan isə bu terapiyanın olduqca təhlükəsiz olmasıdır. Yəni nəzəri olaraq, prinsipə dair bir qədər daha sübut əldə etdikdən sonra bunu erkən müalicə xətlərinə daxil etmək kifayət qədər asan olacaq.”

Boston, Harvard Tibb Məktəbi, Dana-Farber Xərçəng İnstitutundan Dr. Ann W. Silk-in bu tədqiqat barədə şərhi belə oldu: “Nəticələr xüsusilə təsirlidir, çünki anti-PD-1-in (pembrolizumab immunoterapiyası) şüa müalicəsi ilə birlikdə hormon-müsbət süd vəzi xərçəngində və ya limfomada işləmədiyini bilirik. Bu peyvəndin bir üstünlüyü müəyyən sayda antigenlə məhdudlaşmaması və alqoritmə əsaslanmamasıdır. Hormon-müsbət metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrində daha çox məlumat görmək istərdim. Bu yanaşmanı hormonal müalicələrə davamlılıq yarandıqdan sonra, lakin kimyaterapiyadan əvvəl istifadə edərdim. Təhlükəsizlik profili kifayət qədər yaxşı görünür və düşünürəm ki, bu yanaşma kimyaterapiya ilə müqayisədə xəstələr üçün daha yaxşı həyat keyfiyyəti verəcək.”

Sınağın və Nəticələrinin Təfərrüatları

Mount Sinai tədqiqatçıları əvvəllər solid (orqan mənşəli) şişləri və ya çoxsaylı mieloması olan, əməliyyatdan və ya autoloji kök hüceyrə nəqlindən sonra residiv riski yüksək olan 13 xəstədə aparılmış faza 1 tədqiqatında ümidverici fərdiləşdirilmiş genomik xərçəng peyvəndi PGV-001-i hazırlamışdılar.

Daha sonra Ft3L, aşağı dozalı şüalanma və poli-ICLC-ni birləşdirərək adətən nəzarət nöqtəsi blokadasına zəif cavab verən yavaşgedişli qeyri-Hodgkin limfomasında şişəleyhinə cavabın başladılmasını əhatə edən, şişi öz peyvəndinə çevirmək konsepsiyasını daha da inkişaf etdirməyə çalışdılar. Növbəti faza 1 sınağı bu yanaşmanın tətbiq edilə bildiyini göstərdi, lakin klinikaöncəsi modelləşdirmə PD-1 blokadası əlavə edilməsinin sağalma göstəricilərini yaxşılaşdıra biləcəyini göstərirdi. Buna görə tədqiqatçılar hazırkı sınağı yavaşgedişli limfoma, metastatik süd vəzi xərçəngi və ya baş-boyun yastıhüceyrəli xərçəngi olan 10 xəstə ilə apardılar.

Xəstələrə 1-ci və 2-ci günlərdə yerli şüa müalicəsi, 9-cu gündə eyni şişin içinə Ft3L verildi; ardınca 6 həftə ərzində 8 venadaxili poli-ICLC inyeksiyası aparıldı. 23-cü gündə 8 doza pembrolizumabın birincisi tətbiq edildi.

Dr. Marron sınağı belə izah etdi:

“Radioterapiya bəzi şiş hüceyrələrini öldürərək immun sisteminin üzərində işləyəcəyi ölü toxuma miqdarını artırır. Şüalanma ilə bütün şişi öldürməyə çalışmırıq... sadəcə həmin ölü şiş toxumasında immun sistemini hərəkətə gətirə bilən maddələrin sərbəstləşməsi prosesini başladırıq.”

“Ft3L insan böyümə faktorudur və dendritik hüceyrələri stimullaşdırır; bədənə nəyin yaxşı, nəyin pis olduğunu söylədikləri üçün onları həmişə immun sisteminin professor hüceyrələri adlandırıram. Poli-ICLC şişin ətrafındakı şiş antigenlərini götürmüş immun hüceyrələrini işə saldığı üçün əsasən saxta virus kimidir; beləliklə, immun sisteminə pis bir şey olduğunu öyrədir. Nəhayət, pembrolizumab bütün xəstələrdə və ya yavaşgedişli limfoma daxil bütün şiş növlərində işləməsə də, ayağı immun sisteminin əyləcindən götürüb təkərləri bir qədər sürətləndirmək üçün oradadır.”

Sınaq iki mərhələli planlaşdırıldı. İlk hissədə yanaşmanın təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün altı xəstə daxil edildi; sınağın 2-ci fazası hər şiş növündən yeddi xəstə daxil edilən Simon-un İkimərhələli dizaynına əməl etdi və sonra cavab göstərsələr, daha 12 xəstə əlavə ediləcək. Xərçəng İmmunoterapiyası Cəmiyyətinin toplantısında təqdim olunan bu aralıq analizdə 2019-cu ilin apreli ilə 2022-ci ilin iyulu arasında daxil edilmiş, faza 2 hissəsindəki 3 yavaşgedişli limfoma, 1 baş-boyun xərçəngi və 6 metastatik süd vəzi xərçəngi xəstəsindən ibarət ilk 10 xəstəyə diqqət yönəldildi; onların hamısı xəstəliyin ilk cavab qiymətləndirməsini tamamlamışdı.

Bütün xəstələr əsasən poli-ICLC inyeksiyaları ilə bağlı aşağı dərəcəli inyeksiya yeri reaksiyaları və qripəbənzər əlamətlərdən ibarət müalicə ilə əlaqəli əlavə təsirlər yaşadılar. Bir xəstədə poli-ICLC inyeksiyasından sonra pembrolizumab ilə əlaqəli 3-cü dərəcəli kolit (yoğun bağırsaq iltihabı), başqa bir xəstədə isə öz-özünə keçən 3-cü dərəcəli qızdırma yarandı.

Nəticə olaraq, bu müalicəvi xərçəng peyvəndi yanaşması həm mürəkkəb, həm ümidverici, həm də xərçəng elminin çatdığı səviyyəni göstərməsi baxımından diqqətəlayiqdir. Alimlər müalicənin daha təsirli olması üçün üsulu təkmilləşdirməyə və daha çox xəstədə sınamağa davam edəcəklər.