واکسن جدید سرطان که سرطان پستان 23 ساله را متوقف کرد توجه‌ها را جلب کرد

واکسن جدید سرطان در مرحله آزمایش اولیه انسانی، در زنی که 23 سال به سرطان پستان مبتلا بود و 12 درمان مختلف دریافت کرده بود، نتایج هیجان‌انگیزی نشان داد.

در 6 ماه پیگیری اخیر بیمار، نشانه‌ای از سرطان جدید یا عودکننده یافت نشد. همچنین اسکن‌ها نشان دادند مانند دیگر نواحی، متاستاز یا انتشار سرطان در توده بزرگ و دوردست غده فوق‌کلیه چپ نیز پسرفت کرده است.

بیماری مبتلا به سرطان پستان با 23 سال مبارزه

Stephanie Gangi گفته بود پیش از مشارکت در مطالعه واکسن جدید سرطان، «از نظر روحی و جسمی فرسوده» بود. تشخیص چندین‌ساله سرطان پستان هورمون‌مثبت و بیش از ده نوع درمان مختلف، او را به نهایت فرسودگی نرسانده بود. برعکس، هر بار درمانی شکست می‌خورد، می‌توانست بگوید «گام بعدی برای امتحان کردن وجود دارد، این عالی است و باید ادامه دهد» .

“اما باید اعتراف کنم که 66 ساله‌ام و از بیش از 20 سال درمان سرطان خسته شده بودم.”

Gangi، که نویسنده جستار و داستان است، گفت درباره واکسن سرطان «با احتیاط خوش‌بین» است، اما «هدف اصلی‌اش پرهیز از شیمی‌درمانی» بوده است.

«واقعاً فرم مشارکت را برای نتایج عالی امضا نمی‌کردم؛ برای چیزی امضا می‌کردم که شیمی‌درمانی را دور نگه دارد. بزرگ‌ترین اثر برای من تاکنون این بوده که برای نخستین بار پس از بیش از ده سال هیچ دارویی مصرف نمی‌کنم. این واقعاً عالی است... و یعنی هیچ عارضه‌ای وجود ندارد.»

درمان واکسن Gangi در ژوئیه 2022 پایان یافت. از آن زمان بیش از 3 ماه گذشته بود و با وجود مصرف نکردن دارو، هنوز نمی‌توانست باور کند سرطانش در حال پسرفت است. "مدت زیادی سرطان پستان داشتم. نمی‌توانید فقط بشکن بزنید و خوب شوید."

"سرطان موذی و بدخواه است و خوب می‌داند چگونه از هر درمانی عبور کند. اما همچنان خوشحال و امیدوارم و البته خانواده‌ام نیز بسیار هیجان‌زده هستند."

Gangi یکی از چند شرکت‌کننده کارآزمایی بالینی فاز 1/2 در دانشکده پزشکی Mount Sinai نیویورک بود و به‌عنوان فرد دارای «پاسخ نسبی» به واکسن طبقه‌بندی شد. فرد دیگری نیز پاسخ نسبی داشت و یک بیمار پاسخ کامل داد. اما 6 بیمار سرطان پیش‌رونده و 1 بیمار سرطان پایدار داشتند. بر اساس نتایج تحلیل میانی 10 بیمار کارآزمایی، میزان پاسخ 30% به دست آمد. نتایج در نشست سالانه انجمن ایمونوتراپی سرطان (Society for Immunotherapy of Cancer)، سی‌وهفتمین (37.) نشست این انجمن، ارائه شد.

واکسن ترکیبی سرطان

واکسن در حال آزمون، دوز پایین موضعی پرتودرمانی, عامل تحریک‌کننده سلول‌های دندریتیک که داخل تومور داده می‌شود، یعنی Flt3L، عامل تحریک‌کننده ایمنی وریدی poli-ICLC و مهارکننده PD-1، pembrolizumab را ترکیب می‌کند. در نتیجه این روش، ایمونوتراپی ترکیبی است.

دکتر Thomas Marron، نویسنده اصلی و متخصص هماتولوژی و انکولوژی پزشکی، گفت در نتیجه به جای ساخت واکسن در آزمایشگاه و تجویز آن، «در واقع آن را در بدن فرمول‌بندی می‌کنیم». «آنچه مردم نمی‌دانند این است که توده‌های بزرگ تومور به دلیل رشد بسیار سریع و نامنظم، مقدار زیادی تومور مرده دارند. این یعنی دستگاه ایمنی را می‌توان برای شناخت تومور مرده و از بین بردن مواد مرده از پیش موجود تقویت کرد. امید ما این است که دستگاه ایمنی نه‌فقط تومور تزریق‌شده، بلکه تومورهای دیگر نقاط بدن را نیز از بین ببرد. یعنی اساساً برای واکسینه کردن بیمار در برابر سرطان، از دستگاه ایمنی خود بدن و کلیدهای روشن و خاموش آن استفاده می‌کنید.»

بیمار دیگری با پاسخ کامل به واکسن

William Morrison، بیمار دارای پاسخ کامل به واکسن، مبتلا به لنفوم غیرهوچکین بود. Morrison با تشخیص در سال 2017، همان زمان در آزمایش فاز 1 نسخه قبلی رژیم درمانی این واکسن جدید ثبت‌نام کرده بود. او درباره آن آزمایش گفت: "اساساً به نتایجی که امیدوار بودند نرسیدند و من هم هنوز لنفوم داشتم" . در 2018، لنفوم فولیکولی Morrison به لنفوم تهاجمی منتشر سلول بزرگ B تبدیل شد و 6 دوره شیمی‌درمانی گرفت. لنفوم او به این ترتیب با ورود به بهبودی پاک شد.

Morrison ادامه ماجرا را چنین شرح داد: «اما بهبودی شاید کمی بیش از یک سال طول کشید. سرطان برگشت و در آن مرحله فرصت ثبت‌نام در آزمایش Mount Sinai را پیدا کردم. در پایان درمان همه‌چیز روشن شد. هر 6 ماه اسکن PET می‌رفتم و هفته گذشته هم یک اسکن دیگر انجام دادم. همه‌چیز خوب بود... خیلی هیجان‌زده شدم. بسیار خوش‌شانس بودم. این آخری واقعاً معجزه کرد. وقتی آن روز خبر خوب را دادند، احساس کردم بار بزرگی از روی دوشم برداشته شد.»

Morrison همچنین گفت طی درمان واکسن عارضه جدی نداشته است. "جز چند مورد کوچک، آن را بسیار خوب تحمل کردم." در مقابل، Gangi گفته بود در چند روز نخست پس از درمان، نشانه‌های شبه‌آنفلوانزای "شدید" پیدا کرده که چند روز دیگر نیز ادامه داشته‌اند.

میزان پاسخ نیاز به بهبود دارد

دکتر Marron گفت در آزمایش کنونی در 30% بیماران پاسخ به دست آمده که "عالی است، اما می‌خواهیم در 100% باشد" .

«اکنون در آزمایشگاه از این فرصت برای بررسی ویژگی خاص سه پاسخ‌دهنده و آنچه در هفت نفر دیگر وجود نداشته استفاده می‌کنیم و داده‌های اولیه‌ای داریم که اکنون تحلیل می‌کنیم.»

«می‌بینیم بیماران پاسخ‌دهنده به‌ویژه به Ft3L پاسخ بسیار قوی‌تری داده‌اند... و این ممکن است نشان دهد به Ft3L بهتر نیاز داریم یا می‌توانیم راه‌های دیگری برای دستکاری بالقوه این واکسن در نظر بگیریم. بیشتر بیمارانی که به من ارجاع می‌شوند، افرادی هستند که گزینه‌های درمانشان تمام شده است... و این معمولاً یعنی انواع مختلف شیمی‌درمانی زیادی گرفته‌اند. برای مثال Gangi از پیش 12 رژیم شیمی‌درمانی مختلف را گذرانده بود.»

«شیمی‌درمانی دستگاه ایمنی را سرکوب می‌کند، اما فقط این نیست؛ همه درمان‌های دیگر با هدف کاهش تهوع و واکنش آلرژیک به درمان ضدسرطان نیز اثر دارند. وقتی بیمار را می‌بینم، اغلب دستگاه ایمنی او در وضعیت مطلوب نیست. بنابراین راه دیگری که ممکن است پاسخ‌های بهتری ایجاد کند، انتقال این واکسن به جایگاه زودتری در الگوی درمان و تجویز آن به‌عنوان درمان نخست یا دوم بیماران است.»

Joshua Brody، نویسنده و مدیر برنامه ایمونوتراپی لنفوم در مؤسسه سرطان Tisch در Mount Sinai، گفت گنجاندن واکسن در خطوط زودتر درمان سرطان ممکن است آسان باشد. «هم ایمونوتراپی و هم پرتودرمانی، درمان‌های استاندارد هستند و نکته کلیدی کنار هم گذاشتن چند جزء است که عارضه تجمعی یا کلی نداشته باشند.”

«ترکیب دو شیمی‌درمانی ممکن است از مجموع عوارض جداگانه آن‌ها عارضه بیشتری ایجاد کند، زیرا برخی عوارض یکسان دارند؛ اما نکته عالی اینجا ایمنی نسبتاً خوب این درمان است. پس از نظر نظری، پس از کسب کمی شواهد بیشتر اثبات مفهوم، گنجاندن آن در خطوط زودهنگام درمان نسبتاً آسان خواهد بود.»

دکتر Ann W. Silk از دانشکده پزشکی هاروارد و مؤسسه سرطان Dana-Farber بوستون درباره این مطالعه چنین نظر داد: «نتایج به‌ویژه چشمگیرند، زیرا می‌دانیم anti-PD-1، یعنی ایمونوتراپی pembrolizumab، به‌علاوه پرتودرمانی در سرطان پستان هورمون‌مثبت یا لنفوم مؤثر نیست. مزیت این واکسن این است که به تعداد معینی آنتی‌ژن محدود نیست و بر الگوریتم تکیه ندارد. بسیار مایلم داده‌های بیشتری در بیماران سرطان پستان متاستاتیک هورمون‌مثبت ببینم. این رویکرد را پس از ایجاد مقاومت به درمان هورمونی، اما پیش از شیمی‌درمانی استفاده می‌کردم. نمایه ایمنی بسیار خوب به نظر می‌رسد و پیش‌بینی می‌کنم در مقایسه با شیمی‌درمانی، کیفیت زندگی بسیار بهتری برای بیماران ایجاد کند.»

جزئیات آزمایش و نتایج آن

پژوهشگران Mount Sinai پیش‌تر PGV-001، واکسن ژنومی شخصی‌سازی‌شده سرطان، را توسعه داده بودند که در مطالعه فاز 1 بر 13 بیمار دارای تومور توپر با منشأ اندامی یا میلوم متعدد و خطر بالای عود پس از جراحی یا پیوند اتولوگ سلول بنیادی، امیدبخش بود.

سپس برای توسعه مفهوم تبدیل تومور به واکسن خود، با ترکیب Ft3L، تابش کم‌دوز و poli-ICLC کار کردند تا پاسخ ضدتوموری در لنفوم غیرهوچکین کم‌تهاجم، که معمولاً به مهار نقاط وارسی پاسخ ضعیف می‌دهد، تحریک شود. آزمایش بعدی فاز 1، عملی بودن رویکرد را نشان داد، اما مدل‌سازی پیش‌بالینی حاکی از آن بود که افزودن مهار PD-1 می‌تواند میزان بهبودی را بهتر کند. بنابراین پژوهشگران آزمایش کنونی را با 10 بیمار دارای لنفوم کم‌تهاجم، سرطان پستان متاستاتیک یا سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن انجام دادند.

بیماران در روزهای 1 و 2 پرتودرمانی موضعی و در روز 9، Ft3L داخل همان تومور دریافت کردند و سپس طی 6 هفته، 8 تزریق وریدی poli-ICLC انجام شد. در روز 23 نخستین نوبت از 8 دوز pembrolizumab داده شد.

دکتر Marron آزمایش را چنین توضیح داد:

«پرتودرمانی با کشتن برخی سلول‌های توموری، مقدار بافت مرده‌ای را که دستگاه ایمنی روی آن کار می‌کند افزایش می‌دهد. نمی‌کوشیم با تابش تمام تومور را بکشیم... فقط فرایند آزاد شدن موادی از بافت مرده تومور را آغاز می‌کند که می‌توانند دستگاه ایمنی را تحریک کنند.»

«Ft3L عامل رشد انسانی تحریک‌کننده سلول‌های دندریتیک است؛ سلول‌هایی که همیشه آن‌ها را استادهای دستگاه ایمنی می‌نامم، زیرا به بدن می‌گویند چه چیزی خوب و چه چیزی بد است. Poli-ICLC اساساً مانند ویروس ساختگی است، زیرا سلول‌های ایمنی دریافت‌کننده آنتی‌ژن تومور در اطراف تومور را فعال می‌کند و به این ترتیب به دستگاه ایمنی می‌آموزد اتفاق بدی رخ داده است. در نهایت pembrolizumab، هرچند در همه بیماران یا انواع تومور، از جمله لنفوم کم‌تهاجم، مؤثر نیست، برای برداشتن پا از ترمز دستگاه ایمنی و کمی سریع‌تر کردن چرخ‌ها حضور دارد.»

آزمایش دو مرحله‌ای برنامه‌ریزی شد. در بخش نخست، شش بیمار برای ارزیابی ایمنی رویکرد ثبت‌نام کردند؛ فاز 2 آزمایش طراحی دومرحله‌ای Simon را دنبال کرد، با هفت بیمار از هر نوع تومور و سپس در صورت نشان دادن پاسخ، 12 بیمار دیگر اضافه خواهند شد. تحلیل میانی کنونی ارائه‌شده در نشست انجمن ایمونوتراپی سرطان، بر نخستین 10 بیمار ثبت‌نام‌شده از آوریل 2019 تا ژوئیه 2022 در بخش فاز 2 متمرکز بود؛ شامل 3 بیمار لنفوم کم‌تهاجم، 1 بیمار سرطان سر و گردن و 6 بیمار سرطان پستان متاستاتیک که همگی نخستین ارزیابی پاسخ بیماری را تکمیل کرده بودند.

همه بیماران عوارض مرتبط با درمان داشتند که عمدتاً واکنش محل تزریق و نشانه‌های شبه‌آنفلوانزای درجه پایین ناشی از تزریق poli-ICLC بودند. یک بیمار پس از تزریق poli-ICLC، کولیت یا التهاب روده بزرگ درجه 3 مرتبط با pembrolizumab داشت و بیمار دیگری تب درجه 3 داشت که خودبه‌خود برطرف شد.

در نتیجه، این رویکرد واکسن درمانی سرطان هم پیچیده و امیدبخش است و هم از نظر نشان دادن جایگاه کنونی علم سرطان بسیار جالب است. دانشمندان برای مؤثرتر کردن این درمان، روش آن را توسعه خواهند داد و در بیماران بیشتری خواهند آزمود.