لقاح سرطان جينومي شخصي يبدو فعالًا في أنواع مختلفة من الأورام

نفهم يومًا بعد يوم بصورة أفضل علاقة السرطان المعقدة بـ الجهاز المناعي، وهذا الفهم يفتح أبواب علاجات جديدة. ومن بينها العلاجات المطوّرة خصيصًا لـ المستضدات المستحدثة وللخصائص الجينومية للورم، وهي العلاجات المناعية. وفي الفيديو أدناه تجدون ترجمتنا لفيديو أُعد عن مناعة السرطان وهذه العلاجات المبتكرة.

لقاح سرطان جينومي خاص بالورم

كان لقاح السرطان الجينومي الشخصي، الذي اختُبر في أنواع مختلفة من السرطان، جيد التحمل وأظهر فعالية واعدة في تجربة سريرية من المرحلة 1.

أُعطي اللقاح ذو الاسم الرمزي PGV-001 إلى 13 مريضًا بأورام صلبة، أي أورام الأعضاء، أو ورم نقوي متعدد، وكانوا مرتفعي خطر النكس بعد الجراحة أو زرع الخلايا الجذعية الذاتي.

عند المتابعة الأخيرة، كان 4 مرضى أحياء بلا دليل على المرض ومن دون علاج لاحق، وكان 4 أحياء يتلقون العلاج، وتوفي 3، وخرج 2 من المتابعة.

عرض الدكتور Thomas Marron من Mount Sinai في نيويورك هذه النتائج في ملصق بالاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان لعام 2021.

رغم أن العلاج المناعي أحدث ثورة في علاج السرطان، نعرف أن معدل الاستجابة العام له بقي عند 30-40%. وقد يكون أحد الأسباب غياب الاستجابة المهيأة مسبقًا للخلايا T، اللازمة لإحداث حصر PD-1 تأثيرًا مهمًا. ولمعالجة ذلك، قد تساعد لقاحات المستضدات المستحدثة الشخصية على تهيئة استجابة مناعية محسنة ضد الخلايا الورمية.

وانطلاقًا من ذلك، طور Marron وزملاؤه في سياق العلاج المساعد (الوقائي بعد العلاج الأساسي) لقاح PGV-001، المؤلف من ببتيدات مستضدات مستحدثة اصطناعية خاصة بكل مريض.

كيف يُطوَّر لقاح السرطان الشخصي؟

صنّع الباحثون PGV-001 لـ 15 مريضًا بسرطان متقدم على النحو التالي:

أُجري أولًا تسلسل DNA الورم والخط الإنتاشي للمرضى مع تحديد أنماط HLA. كما أُجري تسلسل RNA الكلي لأورامهم.

ثم استخدم الباحثون مسارًا حسابيًا يُسمى OpenVax لتحديد المستضدات المستحدثة المرشحة. وحدد هذا المسار المطوّر في Mount Sinai المرشحات ورتب أولوياتها بالاعتماد على ألفة الارتباط المتوقعة بالصنف I من MHC ووفرة المستضد المستحدث.

ما هو المستضد المستحدث؟

تنتج الخلايا السرطانية آلاف البروتينات الجديدة المختلفة نتيجة الطفرات الجينية التي تحتوي عليها، وتُسمى هذه البروتينات المستضدات المستحدثة. وكما هو معروف ينشأ السرطان من تراكم الطفرات في الجينات، وقلة قليلة منها "محركة"؛ أي إنها الطفرات التي تسبب التحول السرطاني أساسًا.

تحتاج الخلايا T المحاربة إلى نوع من التدريب كي تتعرف إلى المستضدات المستحدثة. وهذا بالضبط هدف لقاحات السرطان الشخصية.

حدد OpenVax متوسط 71,5 مستضدًا مستحدثًا لكل مريض (المجال 7 – 193). وكان الهدف تصنيع 10 ببتيدات كحد أقصى للمريض، لكن مريضين لم يمتلكا عددًا كافيًا من المستضدات المستحدثة.

• موضوع ذو صلة: استثمرت Google بكثافة في لقاحات السرطان الشخصية

إعطاء اللقاح

أُعطيت الببتيدات مع poly-ICLC وببتيد مساعد للكزاز على مدى 27 أسبوعًا. وقبل تلقي الجرعات، كان مرضى الأورام الصلبة قد خضعوا للجراحة كعلاج أساسي، ومرضى الورم النقوي المتعدد قد خضعوا لزرع خلايا جذعية ذاتي.

تُستخدم معظم لقاحات السرطان الشخصية التجريبية في السرطانات النقيلية، لكن بحوثًا سابقة أشارت إلى أن العلاجات المناعية تميل إلى فعالية أكبر لدى المرضى الأقل انتشارًا للسرطان.

ولذلك أوضح الباحثون أنهم طوروا لقاح مستضدات مستحدثة يُعطى عندما يبقى لدى المرضى مرض متبقٍ، يكون مجهريًا عادة، بعد العلاج المعياري كالجراحة في الأورام الصلبة وزرع نقي العظم في الورم النقوي المتعدد.

الجدوى والسلامة والاستمناعية

صُنّع لقاح PGV-001 لـ 15 مريضًا وأُعطي إلى 13 منهم. ومن المرضى 13 كان ستة مصابين بسرطان حرشفي في الرأس والعنق، وثلاثة بالورم النقوي المتعدد، واثنان بسرطان الرئة غير صغير الخلايا، وواحد بسرطان الثدي، وواحد بسرطانة الظهارة البولية.

تلقى 11 مريضًا الجرعات 10 المخطط لها جميعًا، وتلقى مريضان 8 جرعات على الأقل.

قال Marron: "كان اللقاح جيد التحمل، ولم يعانِ إلا نصف المرضى آثارًا جانبية خفيفة من الدرجة 1".

ظهرت تفاعلات مؤقتة في موضع الحقن لدى 4 مرضى، وأُبلغ عن حمى من الدرجة 1 لدى مريض واحد.

ما تزال مراقبة الاستجابة المناعية مستمرة، لكن التحليل الأولي لدى مريض واحد أظهر "استجابات قوية" بصبغ السيتوكينات داخل الخلايا T من نوعي CD4 وCD8 للإنترفيرون غاما وعامل نخر الورم ألفا والإنترلوكين-2.

ذكر Marron أن تفاعلية قوية للخلايا T شوهدت عند الجرعات 10 كلها، لكنها لم تُشاهد بعد الجرعة 6، وأن ذلك يدعم الحاجة إلى جدول طويل لإعطاء الجرعات.

معدلات البقاء والعلاج اللاحق

خلال متابعة بمتوسط 880 يومًا، لم يكن لدى أربعة مرضى دليل على المرض ولم يتلقوا علاجًا لاحقًا. ومن هؤلاء المرضى 4، كان أحدهم مصابًا بسرطان الرئة غير صغير الخلايا في المرحلة IIIA، وآخر بسرطان ثدي إيجابي HER-2 في المرحلة IVA، وآخر بسرطانة ظهارة بولية من المرحلة II، وآخر بورم نقوي متعدد.

كان المرضى 4 الآخرون أحياء ويتلقون علاجات لاحقة. واستجاب اثنان منهم استجابة مهمة للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1.

توفي 3 مرضى، ووُثق نكس السرطان، أي عودته، لدى اثنين منهم. وخرج المريضان الأخيران من المتابعة من دون نكس سرطاني موثق.

وفي الختام، تبدو طريقة OpenVax بالتقنية الحيوية نهجًا ملائمًا لصنع لقاح سرطان شخصي آمن قد يُستخدم مستقبلًا لعلاج مجموعة من أنواع الأورام.

وقال الدكتور Marron إن تجارب تدمج المستضدات المستحدثة المحددة بمنصة OpenVax مستمرة لدى مرضى سرطانة الظهارة البولية والورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال.