Fərqli şiş növlərində effektiv görünən fərdiləşdirilmiş genomik xərçəng peyvəndi

Xərçəngin immun sistemi ilə mürəkkəb əlaqəsini hər gün daha yaxşı anlayırıq və bu anlayış yeni müalicələrin qapısını açır. Bunlardan biri də neoantigenlərəvə şişin genomik xüsusiyyətlərinə uyğun xüsusi hazırlanmış immunoterapiyalardır. Aşağıdakı videoda xərçəng immunologiyası və bu innovativ immunoterapiyalar haqqında hazırlanmış video üçün etdiyimiz tərcüməni tapa bilərsiniz.

Şişə spesifik genomik xərçəng peyvəndi

Fərqli xərçəng növlərində sınanan fərdiləşdirilmiş genomik xərçəng peyvəndi 1-ci faza klinik tədqiqatında yaxşı tolere edildi və ümidverici effektivlik göstərdi.

PGV-001 kod adlı peyvənd cərrahiyyə və ya autoloji kök hüceyrə transplantasiyasından sonra yüksək residiv riski olan solid (orqan) şişli və ya çoxsaylı mielomalı 13 xəstəyə verildi.

Son izləmədə 4 xəstə hələ xəstəlik sübutu olmadan sağ idi və sonradan müalicə almamışdı, 4-ü sağ idi və müalicə alırdı, 3-ü ölmüşdü və 2-si izləmədən çıxmışdı.

New Yorkdakı Mount Sinai-dən Dr Thomas Marron bu nəticələri Amerika Xərçəng Tədqiqatları Assosiasiyasının 2021 İllik Toplantısında posterlə təqdim etdi.

Xərçəng immunoterapiyası xərçəng müalicəsində inqilab yaratsa da, immunoterapiyaların ümumi cavab göstəricisinin %30-40 səviyyəsində qaldığını bilirik. Səbəblərdən biri PD-1 blokadasının mühüm təsiri üçün lazım olan əvvəlcədən mövcud hazırlanmış T-hüceyrə cavabının olmaması ola bilər. Bunu həll etmək üçün fərdiləşdirilmiş neoantigen peyvəndləri şiş hüceyrələrinə qarşı gücləndirilmiş immun cavabın hazırlanmasına kömək edə bilər.

Bunu nəzərə alaraq Marron və həmkarları adyuvant (əsas müalicədən sonrakı qoruyucu) şəraitdə xəstələrə verilən, xəstəyə məxsus sintetik neoantigen peptidlərindən ibarət PGV-001 peyvəndini hazırladılar.

Fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndi necə hazırlanır?

Tədqiqatçılar irəliləmiş mərhələli xərçəngi olan 15 xəstə üçün PGV-001-i belə sintez etdilər:

Xəstələrdə əvvəlcə şiş və germ xətti DNA sekvensləməsi, həmçinin HLA tiplənməsi aparıldı. Xəstələrin şişlərində toplu RNA sekvensləməsi də edildi.

Sonra tədqiqatçılar namizəd neoantigenləri müəyyən etmək üçün OpenVax adlı hesablama xəttindən istifadə etdilər. Mount Sinai-də hazırlanmış bu ardıcıl sistem təxmin edilən MHC sinif I bağlanma afinliyindən və neoantigen bolluğundan istifadə edərək namizəd neoantigenləri müəyyən edib prioritetləşdirdi.

Neoantigen nədir?

Xərçəng hüceyrələri daşıdığı genetik mutasiyalar nəticəsində yeni növdə minlərlə fərqli zülal istehsal edir və bunlara neoantigen deyilir. Məlum olduğu kimi xərçəng genlərdə mutasiyaların toplanması nəticəsində yaranır. Bu mutasiyaların çox az hissəsi “təkanverici”dir. Başqa sözlə, xərçəngləşməyə əsas səbəb bu tip mutasiyalardır.

Döyüşçü T-hüceyrələrinin neoantigenləri tanıması üçün bir növ öyrədilməsi lazımdır. Fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndlərinin məqsədi də məhz budur.

OpenVax hər xəstədə orta hesabla 71,5 neoantigen müəyyən etdi (aralıq, 7 – 193). Məqsəd hər xəstə üçün maksimum 10 peptid sintez etmək idi, lakin iki xəstədə yetərli neoantigen yox idi.

• Əlaqəli mövzu: Google fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndlərinə böyük sərmayə qoydu

Peyvəndin tətbiqi

Peptidlər 27 həftə boyunca poli-ICLC və tetanus köməkçi peptidi ilə birlikdə tətbiq edildi. Peyvənd dozalarını almadan əvvəl solid şişli xəstələr əsas müalicə kimi əməliyyat keçirmiş, çoxsaylı mielomalı xəstələr isə autoloji kök hüceyrə transplantasiyası keçirmişdilər.

Eksperimental fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndlərinin çoxu metastatik xərçənglərdə tətbiq olunur, lakin əvvəlki tədqiqatlar immunoterapiyaların xərçəng yayılması az olan xəstələrdə daha effektiv olmağa meyilli olduğunu düşündürmüşdür.

Buna görə tədqiqatçılar solid şişlərdə əməliyyat və çoxsaylı mielomada sümük iliyi transplantasiyası kimi standart müalicədən sonra xəstələrdə adətən mikroskopik, rezidual (qalan) xəstəlik olduqda tətbiq edilən neoantigen peyvəndi hazırladıqlarını bildirdilər.

Həyata keçirilə bilmə, təhlükəsizlik və immunogenlik

15 xəstə üçün PGV-001 peyvəndi sintez edilmiş və onlardan 13-ünə tətbiq olunmuşdur. 13 xəstənin altısında baş-boyun yastı hüceyrəli xərçəng, üçündə çoxsaylı mieloma, ikisində kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, birində süd vəzi xərçəngi və birində urotelial karsinoma var idi.

11 xəstə nəzərdə tutulan 10 dozanın hamısını, iki xəstə isə ən azı 8 doza aldı.

Marron “Peyvənd yaxşı tolere edildi və xəstələrin yalnız yarısında yüngül, 1-ci dərəcəli yan təsirlər oldu” dedi.

4 xəstədə keçici inyeksiya yeri reaksiyaları oldu və bir xəstədə 1-ci dərəcəli qızdırma bildirildi.

Xəstələrin immun cavabının izlənməsi davam edir, lakin bir xəstədə ilkin analiz CD4 və CD8 T hüceyrələrində interferon-qamma, şiş nekrozu amili-alfa və interleykin-2 üçün hüceyrədaxili sitokin boyanması ilə “güclü cavablar” olduğunu göstərmişdir.

Marron 10 dozanın hamısında güclü T hüceyrə reaktivliyinin görüldüyünü, lakin 6-cı dozadan sonra görülmədiyini və bunun uzun dozalama proqramına ehtiyacı dəstəklədiyini bildirdi.

Sağqalım göstəriciləri və sonrakı müalicə

Orta 880 günlük izləmədə dörd xəstədə heç bir xəstəlik sübutu yox idi və onlar sonradan müalicə almamışdı. Bu 4 xəstədən biri IIIA mərhələ kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngli, biri IVA mərhələ HER-2 müsbət süd vəzi xərçəngli, biri II mərhələ urotelial karsinomalı və biri çoxsaylı mielomalı idi.

Digər 4 xəstə sağ idi və sonrakı müalicələri alırdı. Onlardan ikisi anti-PD-1 immunoterapiyasına əhəmiyyətli cavab verdi.

3 xəstə həyatını itirdi; bunlardan ikisində xərçəngin residivləşdiyi (təkrarladığı) sənədləşdirildi. Son iki xəstə sənədləşdirilmiş xərçəng residivi olmadan izləmədən çıxarıldı.

Nəticədə OpenVax biotexnologiya üsulu potensial olaraq bir sıra şiş növünü müalicə etməkdə istifadə edilə bilən təhlükəsiz, fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndi yaratmaq üçün uyğun yanaşma kimi görünür.

Dr. Marron OpenVax platforması ilə müəyyən edilən neoantigenləri birləşdirən sınaqların urotelial karsinoma və qlioblastoma multiforme xəstələrində davam etdiyini söylədi.