Vaccin genomic personalizat împotriva cancerului, care pare eficient în diferite tipuri tumorale

Relația cancerului cu sistemul imunitar este înțeleasă tot mai bine în fiecare zi, iar această înțelegere deschide calea unor tratamente noi. Un exemplu îl reprezintă tratamentele specifice pentru neoantigene și pentru caracteristicile genomice ale tumorii, numite imunoterapii. În videoclipul de mai jos puteți găsi traducerea pe care am realizat-o pentru un material video despre imunologia cancerului și aceste imunoterapii inovatoare.

Vaccin genomic împotriva cancerului, specific tumorii

Vaccinul genomic personalizat împotriva cancerului, testat în diferite tipuri de cancer, a fost bine tolerat și a demonstrat o eficacitate promițătoare într-un studiu clinic de fază 1.

Vaccinul cu numele de cod PGV-001 a fost administrat la 13 pacienți cu tumori solide (de organ) sau mielom multiplu, cu risc ridicat de recidivă după intervenția chirurgicală sau transplantul autolog de celule stem.

La ultima evaluare, 4 pacienți erau încă în viață fără dovezi de boală și nu primiseră ulterior tratament, 4 erau în viață și primeau tratament, 3 decedaseră, iar 2 ieșiseră din urmărire.

Dr. Thomas Marron de la Mount Sinai din New York a prezentat aceste rezultate într-un poster la Reuniunea Anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului din 2021.

Deși imunoterapia oncologică a revoluționat tratamentul cancerului, știm că rata globală de răspuns la imunoterapii se menține la aproximativ 30-40%. Un motiv ar putea fi absența unui răspuns preexistent al celulelor T deja pregătite, necesar pentru ca blocarea PD-1 să aibă un efect important. Pentru a aborda această problemă, vaccinurile neoantigenice personalizate pot ajuta la pregătirea unui răspuns imunitar mai puternic împotriva celulelor tumorale.

Având în vedere acest lucru, Marron și colegii săi au dezvoltat un vaccin pentru administrare în context adjuvant (protector, după tratamentul principal), numit PGV-001, alcătuit din peptide neoantigenice sintetice specifice fiecărui pacient.

Cum se dezvoltă un vaccin personalizat împotriva cancerului?

Cercetătorii au sintetizat PGV-001 pentru 15 pacienți cu cancer avansat, după cum urmează:

Mai întâi, pacienților li s-au efectuat secvențierea DNA tumoral și a DNA din linia germinală, precum și tiparea HLA. De asemenea, tumorile pacienților au fost supuse secvențierii RNA în masă.

Apoi, cercetătorii au utilizat o platformă de analiză computațională numită OpenVax pentru a identifica neoantigene candidate. Această platformă, dezvoltată la Mount Sinai, a identificat și prioritizat neoantigenele candidate folosind afinitatea estimată de legare la MHC de clasa I și abundența neoantigenelor.

Ce este un neoantigen?

Celulele canceroase, ca urmare a mutațiilor genetice pe care le conțin, produc mii de proteine noi și diferite, numite neoantigene. După cum se știe, cancerul apare prin acumularea mutațiilor în gene. O foarte mică parte dintre aceste mutații sunt „declanșatoare”. Cu alte cuvinte, acestea sunt tipurile de mutații care provoacă efectiv transformarea canceroasă.

Este necesar ca celulele T luptătoare să fie, într-un fel, instruite pentru a recunoaște neoantigenele. Acesta este exact scopul vaccinurilor personalizate împotriva cancerului.

OpenVax a identificat în medie 71,5 neoantigene per pacient (interval, 7 – 193). Scopul a fost sintetizarea a maximum 10 peptide per pacient, însă doi pacienți nu aveau suficiente neoantigene.

• Subiect conex: Google a investit masiv în vaccinuri personalizate împotriva cancerului

Administrarea vaccinului

Peptidele au fost administrate timp de 27 de săptămâni, împreună cu poli-ICLC și o peptidă ajutătoare tetanică. Înainte de a primi dozele de vaccin, pacienții cu tumori solide fuseseră operați ca tratament principal, iar cei cu mielom multiplu primiseră un transplant autolog de celule stem.

Majoritatea vaccinurilor experimentale personalizate împotriva cancerului sunt administrate în cancere metastatice, însă cercetările anterioare au sugerat că imunoterapiile tind să fie mai eficiente la pacienții cu o răspândire mai redusă a cancerului.

De aceea, cercetătorii au afirmat că au dezvoltat un vaccin neoantigenic administrat după tratamentul standard, precum intervenția chirurgicală în tumorile solide și transplantul de măduvă osoasă în mielomul multiplu, când pacienții au de obicei boală reziduală (rămasă) microscopică.

Fezabilitate, siguranță și imunogenitate

Vaccinul PGV-001 a fost sintetizat pentru 15 pacienți și administrat la 13 dintre ei. Dintre cei 13 pacienți, șase aveau cancer scuamos al capului și gâtului, trei mielom multiplu, doi cancer pulmonar fără celule mici, unul cancer mamar și unul carcinom urotelial.

11 pacienți au primit toate cele 10 doze planificate, iar doi pacienți au primit cel puțin 8 doze.

Marron a declarat: „Vaccinul a fost bine tolerat și doar jumătate dintre pacienți au prezentat reacții adverse ușoare, de gradul 1.”

La 4 pacienți au apărut reacții tranzitorii la locul injectării, iar la un pacient a fost raportată febră de gradul 1.

Monitorizarea răspunsului imunitar al pacienților continuă, însă analiza inițială la un pacient a arătat „răspunsuri puternice” în celulele T CD4 și CD8, prin colorarea intracelulară a citokinelor pentru interferon-gama, factorul de necroză tumorală-alfa și interleukina-2.

Marron a precizat că s-a observat o reactivitate puternică a celulelor T la toate cele 10 doze, dar nu după doza a 6-a, ceea ce susține necesitatea unui program prelungit de administrare a dozelor.

Ratele de supraviețuire și tratamentul ulterior

Pe parcursul unei urmăriri medii de 880 de zile, patru pacienți nu aveau dovezi de boală și nu primiseră ulterior tratament. Dintre acești 4 pacienți, unul avea cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IIIA, unul cancer mamar HER-2 pozitiv în stadiul IVA, unul carcinom urotelial în stadiul II și unul mielom multiplu.

Alți 4 pacienți erau în viață și primeau tratamente ulterioare. Doi dintre acești pacienți au avut răspunsuri importante la imunoterapia anti-PD-1.

3 pacienți au decedat, iar la doi dintre ei a fost documentată recidiva (reapariția) cancerului. Ultimii doi pacienți au ieșit din urmărire fără recidivă oncologică documentată.

În concluzie, metoda biotehnologică OpenVax pare o abordare potrivită pentru crearea unui vaccin sigur și personalizat împotriva cancerului, care ar putea fi utilizat pentru tratarea unei serii de tipuri tumorale.

Dr. Marron a spus că studiile care integrează neoantigenele identificate cu platforma OpenVax continuă la pacienți cu carcinom urotelial și glioblastom multiform.