Personalisierter genomischer Krebsimpfstoff, der bei verschiedenen Tumorarten wirksam erscheint

Die komplexe Beziehung von Krebs zum Immunsystem verstehen wir von Tag zu Tag besser. Dieses Verständnis eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten. Dazu zählen auf Neoantigene und die genomischen Eigenschaften des Tumors zugeschnittene Immuntherapien. Unten finden Sie unsere Übersetzung eines Videos zur Immunologie von Krebs und diesen innovativen Immuntherapien.

Tumorspezifischer genomischer Krebsimpfstoff

Ein personalisierter genomischer Krebsimpfstoff, der bei verschiedenen Krebsarten geprüft wurde, war in einer klinischen Phase-1-Studie gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit.

Der Impfstoff mit der Bezeichnung PGV-001 wurde 13 Patienten mit soliden Organtumoren oder multiplem Myelom gegeben, bei denen nach Operation oder autologer Stammzelltransplantation ein hohes Rückfallrisiko bestand.

Bei der letzten Nachbeobachtung lebten 4 Patienten weiterhin ohne Krankheitsnachweis und hatten keine weitere Behandlung erhalten; 4 lebten und wurden behandelt, 3 waren verstorben und 2 aus der Nachbeobachtung ausgeschieden.

Dr. Thomas Marron vom Mount Sinai in New York stellte die Ergebnisse auf einem Poster bei der Jahrestagung 2021 der American Association for Cancer Research vor.

Obwohl die Krebsimmuntherapie die Behandlung revolutioniert hat, wissen wir, dass die Gesamtansprechrate von Immuntherapien bei 30-40% bleibt. Ein Grund könnte das Fehlen einer bereits vorhandenen, vorbereiteten T-Zell-Antwort sein, die für eine deutliche Wirkung der PD-1-Blockade benötigt wird. Personalisierte Neoantigen-Impfstoffe könnten helfen, eine verstärkte Immunantwort gegen Tumorzellen vorzubereiten.

Vor diesem Hintergrund entwickelten Marron und seine Kollegen einen Impfstoff aus patientenspezifischen synthetischen Neoantigen-Peptiden, der im adjuvanten Setting, also zur Absicherung nach der Hauptbehandlung, verabreicht wird und die Bezeichnung PGV-001 trägt.

Wie wird ein personalisierter Krebsimpfstoff entwickelt?

Die Forscher synthetisierten PGV-001 für 15 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs wie folgt:

Zunächst erfolgten Tumor- und Keimbahn-DNA-Sequenzierung sowie HLA-Typisierung. Außerdem wurde eine Bulk-RNA-Sequenzierung der Tumoren durchgeführt.

Anschließend verwendeten die Forscher die Computerpipeline OpenVax zur Bestimmung möglicher Neoantigene. Die am Mount Sinai entwickelte Pipeline identifizierte und priorisierte sie anhand der vorhergesagten Bindungsaffinität an MHC-Klasse I und der Häufigkeit der Neoantigene.

Was ist ein Neoantigen?

Krebszellen bilden infolge ihrer genetischen Mutationen Tausende unterschiedlicher neuer Proteine, die als Neoantigene bezeichnet werden. Bekanntlich entsteht Krebs durch die Ansammlung von Mutationen in Genen. Nur ein sehr kleiner Teil davon ist „auslösend“. Mit anderen Worten sind diese Mutationstypen die eigentlichen Ursachen der Krebsentstehung.

Die kämpfenden T-Zellen müssen gewissermaßen trainiert werden, um Neoantigene zu erkennen. Genau dies ist das Ziel personalisierter Krebsimpfstoffe.

OpenVax identifizierte durchschnittlich 71,5 Neoantigene pro Patient (Bereich 7 – 193). Ziel war die Synthese von höchstens 10 Peptiden pro Patient; zwei Patienten hatten jedoch nicht genügend Neoantigene.

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Verabreichung des Impfstoffs

Die Peptide wurden über 27 Wochen zusammen mit Poly-ICLC und einem Tetanus-Helferpeptid verabreicht. Vor den Impfstoffdosen waren Patienten mit soliden Tumoren als Hauptbehandlung operiert und Patienten mit multiplem Myelom autolog stammzelltransplantiert worden.

Die meisten experimentellen personalisierten Krebsimpfstoffe werden bei metastasierenden Krebsarten eingesetzt. Frühere Untersuchungen deuteten jedoch darauf hin, dass Immuntherapien bei Patienten mit geringerer Krebsausbreitung eher wirksam sind.

Die Forscher erklärten deshalb, einen Neoantigen-Impfstoff entwickelt zu haben, der nach einer Standardbehandlung wie einer Operation bei soliden Tumoren oder einer Knochenmarktransplantation bei multiplem Myelom eingesetzt wird, wenn üblicherweise mikroskopische Resterkrankung vorliegt.

Machbarkeit, Sicherheit und Immunogenität

PGV-001 wurde für 15 Patienten synthetisiert und 13 davon verabreicht. Von den 13 Patienten hatten sechs ein Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, drei ein multiples Myelom, zwei nichtkleinzelligen Lungenkrebs, einer Brustkrebs und einer ein Urothelkarzinom.

11 Patienten erhielten alle vorgesehenen 10 Dosen, zwei Patienten mindestens 8 Dosen.

Marron sagte: "Der Impfstoff war gut verträglich, und nur die Hälfte der Patienten hatte leichte Nebenwirkungen vom Grad 1."

Bei 4 Patienten traten vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle auf; bei einem Patienten wurde Fieber vom Grad 1 berichtet.

Die Überwachung der Immunantwort läuft weiter. Eine erste Analyse bei einem Patienten zeigte jedoch in CD4- und CD8-T-Zellen anhand intrazellulärer Zytokinfärbung für Interferon-gamma, Tumornekrosefaktor-alpha und Interleukin-2 "starke Antworten".

Marron erklärte, nach allen 10 Dosen habe sich eine robuste T-Zell-Reaktivität gezeigt, nicht aber nach der 6. Dosis. Dies unterstreiche die Notwendigkeit eines längeren Dosierungsschemas.

Überlebensraten und nachfolgende Behandlung

Bei einer mittleren Nachbeobachtung von 880 Tagen hatten vier Patienten keinen Krankheitsnachweis und keine weitere Behandlung erhalten. Von diesen 4 Patienten hatte einer nichtkleinzelligen Lungenkrebs im Stadium IIIA, einer HER-2-positiven Brustkrebs im Stadium IVA, einer ein Urothelkarzinom im Stadium II und einer ein multiples Myelom.

Weitere 4 Patienten lebten und erhielten nachfolgende Behandlungen. Zwei davon zeigten deutliche Antworten auf eine Anti-PD-1-Immuntherapie.

3 Patienten waren verstorben; bei zweien war ein Krebsrückfall dokumentiert worden. Die letzten beiden Patienten schieden ohne dokumentiertes Krebsrezidiv aus der Nachbeobachtung aus.

Zusammenfassend erscheint die OpenVax-Biotechnologiemethode als geeigneter Ansatz für einen sicheren, personalisierten Krebsimpfstoff, der potenziell zur Behandlung verschiedener Tumorarten eingesetzt werden könnte.

Dr. Marron sagte, Studien mit den durch OpenVax identifizierten Neoantigenen bei Patienten mit Urothelkarzinom und Glioblastoma multiforme liefen weiter.