Farklı tümör tiplerinde etkili gözüken kişiselleştirilmiş genomik kanser aşısı
Kanserin bağışıklık sistemi ile kompleks ilişkisini her geçen gün daha iyi kavrıyoruz ve bu kavrayış yeni tedavilerin kapılarını aralıyor. Bunlardan biri de neoantijenlere ve tümörün genomik özelliklerine özgü geliştirilen immünoterapilerdir. Aşağıdaki videoda, kanserin immünolojisi ve bu yenilikçi immünoterapiler hakkında hazırlanmış bir video için yaptığımız çeviriyi bulabilirsiniz.
Tümöre özgü genomik kanser aşısı
Farklı kanser türlerinde denenen kişiselleştirilmiş genomik kanser aşısı, faz 1 klinik çalışmasında iyi tolere edildi ve umut verici etkinlik gösterdi.
PGV-001 kod adlı aşı, cerrahi veya otolog kök hücre naklinden sonra yüksek nüks riski olan solid (organ) tümörlü veya multiple miyelomlu 13 hastaya verildi.
Son takipte, 4 hasta hala hastalık kanıtı olmadan hayattaydı ve daha sonra tedavi almamıştı, 4'ü hayattaydı ve tedavi alıyordu, 3'ü öldü ve 2'si takipten çıkmıştı.
New York'taki Mount Sinai'den Dr Thomas Marron bu sonuçları Amerikan Kanser Araştırmaları Derneği Yıllık Toplantısı 2021'de bir posterde sundu.
Kanser immünoterapisi kanser tedavisinde devrim yaratsa da, immünoterapilerin genel yanıt oranının %30-40'larda kaldığını biliyoruz. Bunun bir nedeni, PD-1 blokajının önemli bir etkiye sahip olması için gerekli olan önceden var olan hazırlanmış T-hücresi tepkisinin olmaması olabilir. Bunu ele almak için, kişiselleştirilmiş neoantijen aşıları, tümör hücrelerine karşı geliştirilmiş bir bağışıklık tepkisinin hazırlanmasına yardımcı olabilir.
Bunu akılda tutarak, Marron ve meslektaşları, adjuvan (ana tedavi sonrası koruyucu) ortamında hastalara verilen, hastaya özel sentetik neoantijen peptidlerinden oluşan bir aşı olan PGV-001'i geliştirdi.
Kişiselleştirilmiş kanser aşısı nasıl geliştirilir?
Araştırmacılar, ileri evre kansere sahip 15 hasta için PGV-001'i şu şekilde sentezledi:
Hastalara ilk olarak tümör ve germ hattı DNA sekanslamasının yanı sıra HLA tiplemesi yapıldı. Hastaların tümörleri üzerinde de toplu RNA dizilimi yapıldı.
Ardından, araştırmacılar aday neoantijenleri belirlemek için OpenVax adlı bir hesaplama hattı kullandılar. Mount Sinai'de geliştirilen bu ardışık düzen, tahmini MHC sınıf I bağlanma afinitesi ve neoantijen bolluğunu kullanarak aday neoantijenleri belirledi ve önceliklendirdi.
Neoantijen nedir?
Kanser hücreleri içerdiği genetik mutasyonlar sonucu yeni tipte binlerce farklı protein üretir ve bunlara neoantijen denir. Bilindiği üzere kanser, genlerdeki mutasyonların birikmesi sonucu meydana gelir. Bu mutasyonların çok az bir kısmı “tetikleyicidir”. Bir başka deyişle, kanserleşmeye asıl sebep olan bu tip mutasyonlardır.
Savaşçı T-hücrelerinin neoantijenleri tanıması için bir nevi eğitilmesi gerekir. Kişiselleştirilmiş kanser aşılarında amaç da tam olarak budur.
OpenVax, hasta başına ortalama 71,5 neoantijen belirledi (aralık, 7 – 193). Amaç, hasta başına maksimum 10 peptit sentezlemekti, ancak iki hasta yeterli sayıda neoantijene sahip değildi.
Aşı uygulaması
Peptidler, 27 hafta boyunca poli-ICLC ve bir tetanoz yardımcı peptidi ile birlikte uygulandı. Aşı dozlarını almadan önce, solid tümörlü hastalar ana tedavi olarak ameliyat geçirmişlerdi ve multipl miyelomlu hastalar otolog kök hücre nakli geçirmişlerdi.
Çoğu deneysel kişiselleştirilmiş kanser aşıları metastatik kanserlerde uygulanan, ancak daha önceki araştırmalar immunoterapilerin az kanser yayılmasına sahip hastalarda daha etkili olma eğilimi gösterdiklerini düşündürmüştür.
Bu nedenle araştırmacılar, solid tümörlerde ameliyat ve multipl miyelomda kemik iliği nakli gibi standart tedaviden sonra hastalar, tipik olarak mikroskobik, rezidüel (kalan) hastalığa sahip olduğunda uygulanan bir neoantijen aşısı geliştirdiklerini ifade ettiler.
Fizibilite, güvenlik ve immünojenite
15 hasta için PGV-001 aşısı sentezlenmiş ve bunların 13'üne uygulanmıştır. 13 hastanın altısında baş ve boyun yassı hücreli kanseri, üçünde multipl miyelom, ikisinde küçük hücreli dışı akciğer kanseri, birinde meme kanseri ve birinde ürotelyal karsinom vardı.
11 hasta, amaçlanan 10 dozun tümünü aldı ve iki hasta en az 8 doz aldı.
Marron, "Aşı iyi tolere edildi ve hastaların sadece yarısı hafif, 1. derece yan etkiler yaşadı" dedi.
4 hastada geçici enjeksiyon bölgesi reaksiyonları meydana geldi ve bir hastada derece 1 ateş bildirildi.
Hastaların bağışıklık yanıtını izleme devam etmektedir, ancak bir hastada yapılan ilk analiz, CD4 ve CD8 T hücrelerinde interferon-gama, tümör nekroz faktörü-alfa ve interlökin-2 için hücre içi sitokin boyamasıyla "güçlü yanıtlar" olduğunu göstermiştir.
Marron, 10 dozun tamamında sağlam T hücresi reaktivitesinin görüldüğünü ancak 6. dozdan sonra görülmediğini ve bunun uzun bir dozlama programına olan ihtiyacı desteklediğini belirtti.
Sağkalım oranları ve sonraki tedavi
Ortalama 880 günlük takip süresinde, dört hastada hiçbir hastalık kanıtı yoktu ve daha sonra tedavi almamıştı. Bu 4 hastanın biri evre IIIA küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, biri evre IVA HER-2 pozitif meme kanseri, biri evre II ürotelyal karsinom ve biri multipl miyelomlu idi.
Diğer 4 hasta hayattaydı ve müteakip tedavi yöntemleri alıyordu. Bu hastalardan ikisi, anti-PD-1 immünoterapisine önemli yanıtlar verdi.
3 hasta yaşamını kaybetti, bunlardan ikisinin kanserlerinin nüksettiğini (tekrarladığı) belgelendi. Son iki hasta, belgelenmiş kanser tekrarı olmaksızın takipten çıkarıldı.
Sonuç olarak OpenVax biyoteknoloji yöntemi, potansiyel olarak bir dizi tümör tipini tedavi etmek için kullanılabilecek güvenli, kişiselleştirilmiş bir kanser aşısı oluşturmak için uygun bir yaklaşım gibi gözükmektedir.
Dr. Marron, OpenVax platformu ile tanımlanan neoantijenleri birleştiren denemelerin ürotelyal karsinom ve glioblastoma multiforme hastalarında devam ettiğini söyledi.
Personalized Cancer Vaccine Shows Early Promise Across Tumor Types - Medscape - Apr 15, 2021.