Персонализированная геномная противораковая вакцина, показавшая эффективность при разных типах опухолей

Сложные взаимосвязи рака с иммунной системой мы с каждым днём понимаем всё лучше, и это понимание открывает двери для новых методов лечения. Один из них — разработанные в соответствии с неоантигенами и геномными особенностями опухоли иммунотерапии. Ниже вы найдёте наш перевод видео об иммунологии рака и этих инновационных иммунотерапиях.

Специфичная для опухоли геномная противораковая вакцина

Персонализированная геномная противораковая вакцина, испытанная при разных видах рака, хорошо переносилась и показала обнадёживающую эффективность в клиническом исследовании фазы 1.

Вакцину с кодовым названием PGV-001 вводили 13 пациентам с солидными (органными) опухолями или множественной миеломой с высоким риском рецидива после операции или аутологичной трансплантации стволовых клеток.

При последнем наблюдении 4 пациента оставались живы без признаков болезни и не получали последующего лечения, 4 были живы и получали лечение, 3 умерли, а 2 выбыли из наблюдения.

Доктор Thomas Marron из Mount Sinai в Нью-Йорке представил эти результаты в постере на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака 2021 года.

Хотя иммунотерапия произвела революцию в лечении рака, мы знаем, что общая частота ответа на иммунотерапии остаётся на уровне 30-40%. Одной из причин может быть отсутствие уже существующего подготовленного Т-клеточного ответа, необходимого для значительного эффекта блокады PD-1. Для решения этой проблемы персонализированные неоантигенные вакцины могут помочь подготовить усиленный иммунный ответ против опухолевых клеток.

С учётом этого Marron и коллеги разработали вакцину для адъювантного (профилактического после основного лечения) применения у пациентов — PGV-001, состоящую из индивидуальных для пациента синтетических неоантигенных пептидов.

Как разрабатывают персонализированную противораковую вакцину?

Исследователи синтезировали PGV-001 для 15 пациентов с распространённым раком следующим образом:

Сначала пациентам выполняли секвенирование ДНК опухоли и герминальной линии, а также HLA-типирование. В опухолях пациентов также проводили массовое секвенирование РНК.

Затем исследователи использовали вычислительный конвейер OpenVax для выявления кандидатных неоантигенов. Этот конвейер, разработанный в Mount Sinai, выявлял и приоритизировал кандидатные неоантигены по прогнозируемому сродству связывания с MHC класса I и количеству неоантигенов.

Что такое неоантиген?

В результате генетических мутаций раковые клетки производят тысячи разных белков нового типа, называемых неоантигенами. Как известно, рак возникает в результате накопления мутаций в генах. Очень малая часть этих мутаций является «драйверной». Иначе говоря, именно такие мутации непосредственно приводят к злокачественному перерождению.

Боевые Т-клетки для распознавания неоантигенов должны пройти своего рода обучение. Именно в этом состоит цель персонализированных противораковых вакцин.

OpenVax выявил в среднем 71,5 неоантигена на пациента (диапазон 7 – 193). Целью было синтезировать максимум 10 пептидов на пациента, но у двух пациентов не было достаточного количества неоантигенов.

• Связанная тема: Google вложил значительные средства в персонализированные противораковые вакцины

Введение вакцины

Пептиды вводили в течение 27 недель вместе с поли-ICLC и вспомогательным пептидом столбняка. Перед получением доз вакцины пациенты с солидными опухолями перенесли операцию в качестве основного лечения, а пациенты с множественной миеломой — аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

Большинство экспериментальных персонализированных противораковых вакцин применяют при метастатическом раке, однако предыдущие исследования позволяли предположить, что иммунотерапии обычно эффективнее у пациентов с небольшим распространением рака.

Поэтому исследователи заявили, что разработали неоантигенную вакцину для введения после стандартного лечения, например операции при солидных опухолях или трансплантации костного мозга при множественной миеломе, когда у пациентов обычно остаётся микроскопическая резидуальная (остаточная) болезнь.

Осуществимость, безопасность и иммуногенность

Вакцина PGV-001 была синтезирована для 15 пациентов и введена 13 из них. Из 13 пациентов у шести был плоскоклеточный рак головы и шеи, у трёх — множественная миелома, у двух — немелкоклеточный рак лёгкого, у одного — рак молочной железы и у одного — уротелиальная карцинома.

11 пациентов получили все запланированные 10 доз, а два пациента — не менее 8 доз.

«Вакцина хорошо переносилась, и лишь половина пациентов испытывала лёгкие побочные эффекты 1-й степени», — сказал Marron.

У 4 пациентов возникли преходящие реакции в месте инъекции, а у одного пациента отмечалась лихорадка степени 1.

Мониторинг иммунного ответа пациентов продолжается, однако первоначальный анализ одного пациента показал «сильные ответы» при внутриклеточном окрашивании цитокинов интерферона-гамма, фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-2 в Т-клетках CD4 и CD8.

Marron отметил, что выраженная реактивность Т-клеток наблюдалась при всех 10 дозах, но не после 6-й дозы, что подтверждает необходимость длительной схемы дозирования.

Показатели выживаемости и последующее лечение

За средний период наблюдения 880 дней у четырёх пациентов не было признаков болезни, и они не получали последующего лечения. Из этих 4 пациентов у одного был немелкоклеточный рак лёгкого стадии IIIA, у одного — HER-2-положительный рак молочной железы стадии IVA, у одного — уротелиальная карцинома стадии II и у одного — множественная миелома.

Ещё 4 пациента были живы и получали последующее лечение. Два из них показали значительный ответ на иммунотерапию anti-PD-1.

3 пациента умерли; у двух из них был документирован рецидив рака. Последние два пациента выбыли из наблюдения без документированного рецидива рака.

Таким образом, биотехнологический метод OpenVax представляется подходящим подходом к созданию безопасной персонализированной противораковой вакцины, которую потенциально можно использовать для лечения ряда типов опухолей.

Доктор Marron сказал, что продолжаются исследования у пациентов с уротелиальной карциномой и мультиформной глиобластомой, объединяющие неоантигены, выявленные платформой OpenVax.