პერსონალიზებული გენომური კიბოს ვაქცინა, რომელიც სხვადასხვა სიმსივნურ ტიპში ეფექტიანად გამოიყურება

კიბოს იმუნურ სისტემასთან რთულ კავშირს ყოველდღიურად უკეთ ვიგებთ და ეს ცოდნა ახალი მკურნალობების კარს ხსნის. ერთ-ერთი მათგანია ნეოანტიგენებსადა სიმსივნის გენომურ მახასიათებლებზე სპეციალურად მორგებული იმუნოთერაპიები. ქვემოთ შეგიძლიათ ნახოთ კიბოს იმუნოლოგიისა და ამ ინოვაციური იმუნოთერაპიების შესახებ მომზადებული ვიდეოს ჩვენ მიერ შესრულებული თარგმანი.

სიმსივნის სპეციფიკური გენომური კიბოს ვაქცინა

კიბოს სხვადასხვა ტიპში გამოცდილი პერსონალიზებული გენომური ვაქცინა 1-ლი ფაზის კლინიკურ კვლევაში კარგად აიტანეს და მან იმედისმომცემი ეფექტიანობა აჩვენა.

PGV-001 კოდური სახელის მქონე ვაქცინა მიეცა სოლიდური (ორგანოს) სიმსივნის ან მრავლობითი მიელომის მქონე 13 პაციენტს, რომლებსაც ოპერაციის ან აუტოლოგიური ღეროვანი უჯრედების გადანერგვის შემდეგ რეციდივის მაღალი რისკი ჰქონდათ.

ბოლო დაკვირვებისას 4 პაციენტი დაავადების ნიშნების გარეშე ცოცხალი იყო და შემდგომი მკურნალობა არ მიუღია; 4 ცოცხალი იყო და მკურნალობას იღებდა, 3 გარდაიცვალა, ხოლო 2 დაკვირვებიდან გავიდა.

ნიუ-იორკის Mount Sinai-ის დოქტორმა Thomas Marron-მა ეს შედეგები ამერიკის კიბოს კვლევის ასოციაციის 2021 წლის ყოველწლიურ შეხვედრაზე პოსტერის სახით წარადგინა.

მიუხედავად იმისა, რომ კიბოს იმუნოთერაპიამ მკურნალობაში რევოლუცია მოახდინა, ვიცით, რომ საერთო პასუხის მაჩვენებელი 30-40%-ის ფარგლებში რჩება. ერთ-ერთი მიზეზი შეიძლება იყოს წინასწარ არსებული, მომზადებული T უჯრედული პასუხის არქონა, რომელიც PD-1 ბლოკადის მნიშვნელოვანი ეფექტისთვისაა საჭირო. ამის გადასაჭრელად პერსონალიზებულ ნეოანტიგენურ ვაქცინებს სიმსივნური უჯრედების წინააღმდეგ გაძლიერებული იმუნური პასუხის მომზადებაში დახმარება შეუძლია.

ამის გათვალისწინებით Marron-მა და კოლეგებმა ადიუვანტურ (ძირითადი მკურნალობის შემდეგ დამცავ) გარემოში პაციენტებისთვის განკუთვნილი PGV-001 ვაქცინა შექმნეს, რომელიც პაციენტზე მორგებული სინთეზური ნეოანტიგენური პეპტიდებისგან შედგება.

როგორ იქმნება პერსონალიზებული კიბოს ვაქცინა?

მკვლევრებმა მოწინავე კიბოს მქონე 15 პაციენტისთვის PGV-001 ასე დაასინთეზეს:

თავდაპირველად პაციენტებს სიმსივნისა და ჩანასახოვანი ხაზის DNA სეკვენირება და HLA ტიპირება ჩაუტარდათ. მათ სიმსივნეებში RNA-ის მასობრივი სეკვენირებაც ჩატარდა.

შემდეგ მკვლევრებმა კანდიდატი ნეოანტიგენების დასადგენად OpenVax-ის სახელით ცნობილი გამოთვლითი პროცესთა ჯაჭვი გამოიყენეს. Mount Sinai-ში შექმნილი ეს პროცესი კანდიდატებს MHC კლასის I სავარაუდო შეკავშირების აფინობისა და ნეოანტიგენის სიუხვის მიხედვით ადგენდა და პრიორიტეტს ანიჭებდა.

რა არის ნეოანტიგენი?

კიბოს უჯრედები მათში არსებული გენეტიკური მუტაციების შედეგად ათასობით სხვადასხვა ახალი ტიპის ცილას წარმოქმნის; მათ ნეოანტიგენი ეწოდება. ცნობილია, რომ კიბო გენებში მუტაციების დაგროვების შედეგად წარმოიქმნება. ამ მუტაციების მხოლოდ მცირე ნაწილია „გამომწვევი“, ანუ რეალურად კიბოს წარმოქმნას სწორედ ასეთი მუტაციები იწვევს.

მებრძოლი T უჯრედების მიერ ნეოანტიგენების ამოცნობისთვის საჭიროა ერთგვარი სწავლება . პერსონალიზებული კიბოს ვაქცინების მიზანიც სწორედ ესაა.

OpenVax-მა თითო პაციენტზე საშუალოდ 71,5 ნეოანტიგენი განსაზღვრა (დიაპაზონი, 7 – 193). მიზანი თითო პაციენტისთვის მაქსიმუმ 10 პეპტიდის სინთეზი იყო, თუმცა ორ პაციენტს საკმარისი რაოდენობის ნეოანტიგენები არ ჰქონდა.

• დაკავშირებული თემა: Google-მა პერსონალიზებულ კიბოს ვაქცინებში დიდი ინვესტიცია განახორციელა

ვაქცინის გამოყენება

პეპტიდები 27 კვირის განმავლობაში poly-ICLC-სა და ტეტანუსის დამხმარე პეპტიდთან ერთად გამოიყენებოდა. ვაქცინის დოზების მიღებამდე სოლიდური სიმსივნის მქონე პაციენტებს ძირითადი მკურნალობის სახით ოპერაცია ჰქონდათ ჩატარებული, მრავლობითი მიელომის მქონეებს კი — აუტოლოგიური ღეროვანი უჯრედების გადანერგვა.

ექსპერიმენტული პერსონალიზებული კიბოს ვაქცინების უმეტესობა მეტასტაზური კიბოს დროს გამოიყენება, თუმცა წინა კვლევები მიანიშნებდა, რომ იმუნოთერაპია ნაკლებად გავრცელებული კიბოს მქონე პაციენტებში უფრო ეფექტიანი შეიძლება იყოს.

ამიტომ მკვლევრებმა განაცხადეს, რომ შექმნეს ნეოანტიგენური ვაქცინა, რომელიც გამოიყენება სტანდარტული მკურნალობის შემდეგ — მაგალითად, სოლიდურ სიმსივნეებში ოპერაციისა და მრავლობით მიელომაში ძვლის ტვინის გადანერგვის შემდეგ — როდესაც პაციენტებს, ჩვეულებრივ, მიკროსკოპული ნარჩენი (რეზიდუალური) დაავადება აქვთ.

განხორციელებადობა, უსაფრთხოება და იმუნოგენურობა

PGV-001 ვაქცინა 15 პაციენტისთვის დაასინთეზეს და 13-ს გაუკეთეს. 13 პაციენტიდან ექვსს თავ-კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბო ჰქონდა, სამს — მრავლობითი მიელომა, ორს — ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო, ერთს — ძუძუს კიბო და ერთს — უროთელური კარცინომა.

11 პაციენტმა დაგეგმილი 10 დოზა სრულად მიიღო, ორმა კი — სულ მცირე 8 დოზა.

Marron-მა თქვა: „ვაქცინა კარგად აიტანეს და მხოლოდ პაციენტების ნახევარს ჰქონდა მსუბუქი, 1-ლი ხარისხის გვერდითი მოვლენები“.

4 პაციენტს ინექციის უბანში დროებითი რეაქცია ჰქონდა, ხოლო ერთ პაციენტში 1-ლი ხარისხის ცხელება დაფიქსირდა.

პაციენტების იმუნურ პასუხზე დაკვირვება გრძელდება, თუმცა ერთ პაციენტში პირველმა ანალიზმა CD4 და CD8 T უჯრედებში ინტერფერონ-გამას, სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორ-ალფასა და ინტერლეიკინ-2-ის უჯრედშიდა ციტოკინური შეღებვით „ძლიერი პასუხები“ აჩვენა.

Marron-მა აღნიშნა, რომ მყარი T უჯრედული რეაქტიულობა მთელი 10 დოზის განმავლობაში ჩანდა, თუმცა მე-6 დოზის შემდეგ არ ჩანდა, რაც ხანგრძლივი დოზირების სქემის საჭიროებას უჭერს მხარს.

გადარჩენის მაჩვენებლები და შემდგომი მკურნალობა

დაკვირვების საშუალო 880 დღის განმავლობაში ოთხ პაციენტს დაავადების არავითარი ნიშანი არ ჰქონდა და შემდგომი მკურნალობა არ მიუღია. ამ 4 პაციენტიდან ერთს IIIA სტადიის ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო ჰქონდა, ერთს — IVA სტადიის HER-2 დადებითი ძუძუს კიბო, ერთს — II სტადიის უროთელური კარცინომა და ერთს — მრავლობითი მიელომა.

სხვა 4 პაციენტი ცოცხალი იყო და შემდგომ მკურნალობას იღებდა. მათგან ორს anti-PD-1 იმუნოთერაპიაზე მნიშვნელოვანი პასუხი ჰქონდა.

3 პაციენტი გარდაიცვალა; მათგან ორში კიბოს რეციდივი (განმეორება) დოკუმენტირებული იყო. ბოლო ორი პაციენტი კიბოს დადასტურებული განმეორების გარეშე დაკვირვებიდან გავიდა.

შედეგად, OpenVax ბიოტექნოლოგიური მეთოდი, როგორც ჩანს, შესაფერისი მიდგომაა უსაფრთხო, პერსონალიზებული კიბოს ვაქცინის შესაქმნელად, რომელიც პოტენციურად სიმსივნეების მთელი რიგი ტიპის სამკურნალოდ შეიძლება გამოიყენებოდეს.

დოქტორმა Marron-მა განაცხადა, რომ OpenVax პლატფორმით განსაზღვრული ნეოანტიგენების შემცველი კვლევები უროთელური კარცინომისა და გლიობლასტომა მულტიფორმეს მქონე პაციენტებში გრძელდება.