ما أهمية البروتين المسرطن KRAS في السرطان؟ دوره في مسارات الإشارة الخلوية
في هذا المقال
البروتينات المسرطنة ومسارات الإشارة في السرطان
ما هو البروتين المسرطن؟
البروتينات المسرطنة بروتينات تنظم عادةً عمليات نمو الخلية وانقسامها وبقائها. لكن توازن هذه البروتينات يُضبط بعناية في الخلية الطبيعية. الجين المسرطن اسم يُطلق على الجينات الطافرة التي قد تحول البروتينات الخلوية الطبيعية إلى «بروتينات مسرطنة»، فتسبب نمو الخلية دون ضبط وتحولها إلى سرطانية.
ما البروتينات المسرطنة المعروفة؟
KRAS أحد أكثر البروتينات المسرطنة تعرضًا للطفرات.
وإلى جانبه، فإن EGFR (مستقبل عامل نمو البشرة), HER2, MYC و BRAF وغيرها من البروتينات من البروتينات المسرطنة الشائعة في السرطانات. ويسهم كل منها في نمو الخلايا غير المنضبط بتنشيط مسارات إشارة مختلفة.
ما هو مسار الإشارة داخل الخلية؟
مسارات الإشارة داخل الخلية سلاسل بروتينية معقدة تنقل الرسائل التي تتلقاها الخلية من محيطها إلى نواتها، وتحدد كيفية استجابتها. وتنظم هذه المسارات انقسام الخلية أو تمايزها أو موتها المبرمج (الاستماتة). ويُحافَظ على توازن نقل الإشارة هذا في الخلية السليمة. لكن مع تدخل البروتينات المسرطنة، تختل هذه المسارات وتكتسب الخلايا خصائص فرط النمو أو الخلود.
اكتشاف البروتينات المسرطنة والأبحاث المتطورة
يعود اكتشاف البروتينات المسرطنة إلى سبعينيات القرن 1970. وأحدث خصوصًا تحديد جينات RAS المأخوذة من فيروسات ساركوما الجرذان (RAS) ونسخها الخلوية اختراقًا في بيولوجيا السرطان. الدراسات التي أُجريت آنذاككشفت الصلة بين نقل الإشارة الخلوية وطفرات الجينات المسرطنة. ومع التحليلات الجينية في ثمانينيات القرن 1980، اكتُشفت بروتينات مسرطنة أخرى، مثل EGFR وHER2 وBRAF، وأصبح كل منها هدفًا جديدًا لعلاج السرطان.
في ضوء هذه المعارف، يحمل فهم الآليات المسببة للسرطان للبروتينات المسرطنة مثل KRAS، والمقاربات العلاجية الجديدة المستهدفة لها، أهمية كبيرة اليوم للبحوث العلمية الأساسية والدراسات السريرية معًا.
كل عام، يُشخَّص 3,4 مليون بسرطان ذي طفرة RAS
تُشاهَد طفرات عائلة جينات RAS في نحو %20 إلى %30 من السرطانات البشرية. كُشفت خصوصًا طفرات RAS بنسبة %90 في سرطانات البنكرياس و%50 في سرطانات القولون و%30 في السرطانات الغدية الرئوية. فكيف فُهمت أهمية طفرات RAS، وماذا تقول الدراسات الجديدة بشأنها؟ في 15 يناير 2025، نُشر في NEJMمقال للدكتور بيرو ليتو بعنوان «إشارات البروتين المسرطن KRAS في السرطان»، يقدم معلومات مهمة ومفهومة في هذا الموضوع.
البروتين المسرطن KRAS
أطلق اكتشاف DNA الذي يرمز لغوانوزين ثلاثي الفوسفاتازات RAS (GTPases) في فيروسات ساركوما الجرذان، وتحديد الطفرات المسرطنة في جينات RAS لدى مرضى السرطان، جهودًا استمرت 50 عامًا لدراسة RAS واستهدافه علاجيًا.
وخصوصًا KRAS G12C هي الطفرة المستهدفة (تحول الحمض الأميني غليسين إلى سيستئين في الكودون 12.) التي أتاحت مثبطاتها تقدمًا مهمًا في سرطانات تحمل طفرات KRAS، مثل السرطانات الغدية للرئة والقولون والبنكرياس. كما ساعد تطوير هذه الأدوية على فهم أفضل لكيفية إسهام طفرات KRAS في السرطان.
بحسب النموذج القديم، كانت طفرة KRAS تحفز الخلايا بإشارة نمو وانقسام نشطة باستمرار. لكن النتائج الأخيرة تُظهر أن KRAS ينتقل فعليًا بين حالتي النشاط وعدم النشاط. وتُظهر دراستان جديدتان أجراهما جيفري كلومب وفريقه وجنيفر كلومب وفريقها أن KRAS يؤثر في مسارات الإشارة الضابطة لنمو الخلية بآلية مختلفة عما تصورناه.
مسار إشارة KRAS: هل يقتصر على RAF؟
اقترحت دراسات جينية سابقة أن RAS الطافر يستطيع تنشيط مسارات إشارة عديدة مختلفة، مثل RAF وPI3K وRALGDS. لكن دراسة جيفري كلومب وفريقه حللت مخرجات إشارات KRAS في نماذج السرطان الغدي البنكرياسي بتسلسل RNA. وأظهرت النتائج أن تأثيرات KRAS تُنقل إلى حد كبير عبر RAF-MEK-ERK .
- مسار إشارة RAF-MEK-ERK يمكن عند تثبيطه إيقاف تكاثر الخلايا.
- أدى جعل ERK نشطًا باستمرار إلى إزالة تأثير مثبطات KRAS الكابح لنمو الورم.
- في المقابل، لم يُلاحظ تغير ذو دلالة في تكاثر الخلايا عند تنشيط بروتين AKT ضمن مسار إشارة PI3K.
تكشف هذه النتائج أن KRAS الطافر يعتمد أساسًا على مسار RAF-MEK-ERK للحفاظ على نمو الورم.
الشكل التاليدليل بصري مهم لفهم التأثيرات الخلوية لطفرات KRAS والمقاربات العلاجية. ويشرح تفاعل KRAS الطافر مع بروتينات مؤثرة مختلفة وتنوع الإشارات. ويشرح الجزء A النموذج التقليدي، بينما يقدم الجزء B النموذج الأحدث والمنقح. كما يدعم بصريًا التأثيرات متعددة المظاهر لـ ERK المذكورة في قسم «التأثيرات المتعددة لـ ERK».
شرح الشكل:
يشرح الشكل تأثيرات البروتين المسرطن KRAS بنموذجين مختلفين:
- الجزء A: النموذج التقليدي الذي يذكر أن بروتينات RAS المسرطنة (KRAS وNRAS وHRAS) تنظم العمليات الخلوية عبر مسارات مؤثرة عديدة مختلفة.
- الجزء B: النموذج المنقح المطور في ضوء مثبطات KRAS الجديدة. وبحسبه، يدور KRAS الطافر بين الحالة النشطة المرتبطة بـ GTP والحالة غير النشطة المرتبطة بـ GDP. وتقدم هذه الدورة نافذة فرصة لتدخل المثبطات أثناء وجود KRAS في الوضع «المغلق».
التأثيرات المتعددة لـ ERK
حللت جنيفر كلومب وفريقها تأثيرات إشارات ERK على فسفرة البروتين باستخدام مطيافية الكتلة، وحددت 2123 بروتينًا مفسفرًا مرتبطًا بـ ERK . ولم يسبق الإبلاغ عن ثلثي هذه البروتينات.
اتضح أن ERK يؤثر في طيف واسع من العمليات، من جميع مراحل دورة الخلية إلى تضاعف DNA ومعالجة RNA والتواصل بين الخلايا وموتها. ويمكن تلخيص نتائج الدراسة كما يلي:
- وُجد أن %17 من بروتينات ERK المفسفرة حاسمة لتكاثر الخلايا.
- يُظهر ذلك أن سرطانات البنكرياس المرتبطة بطفرة KRAS تبقى على قيد الحياة إلى حد كبير بإشارات ERK.
آليات المقاومة والمسارات البديلة
قد تطور الأورام في بعض الحالات مقاومة للعلاجات المستهدفة لمسار KRAS-RAF-MEK-ERK. وكشفت الدراسات أيضًا آليات تكيف محتملة تجاه مثبطات KRAS:
- بروتينات RHO وأعضاء أخرى من عائلة RAS قد تتولى مسار الإشارة.
- قد تنشط كينازات مختلفة تستطيع التأثير في البروتينات المستهدفة نفسها التي يؤثر فيها ERK.
لذلك، من المهم تأكيد هذه النتائج سريريًا. وقد تتيح خصوصًا عينات الأنسجة المأخوذة من المرضى المعالَجين بمثبطات KRAS فهمًا أفضل لآليات التكيف هذه.
مثبطات KRAS والنجاح السريري
قدمت نتائج التجارب السريرية للأدوية صغيرة الجزيء التي تستهدف KRAS مباشرةً فائدة محدودة حتى الآن. وقد تكمن آليتان أساسيتان وراء ذلك:
- تنوع المؤثرات: تنشيط KRAS مسارات إشارة متعددة في الوقت نفسه.
- تأثيرات متعددة ضمن مسار واحد: تنظيم KRAS عمليات خلوية عديدة مختلفة أساسًا عبر ERK.
تُظهر دراسات كلومب وفريقه ضرورة استهداف عُقد مختلفة من مسار إشارة ERK في الوقت نفسه. لكن إذا كانت مسارات موازية أخرى تسهم أيضًا في نمو الورم أو تعمل كآليات مقاومة، فقد يلزم استهدافها كذلك.
النتيجة: مقاربة متعددة الجوانب لعلاجات أكثر فعالية
كل عام، يُشخَّص نحو 3,4 مليون مريض بسرطان يحمل طفرة RAS. وينبغي تطوير استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف مسارات إشارة مختلفة في الوقت نفسه لتحسين علاج سرطانات KRAS الطافرة. وفي هذا الاتجاه، قد تؤدي أدوية جديدة تستطيع خصوصًا قطع التفاعل بين PI3K وRAS دورًا مهمًا في زيادة نجاح العلاج.
BBO-10203 وغيره من الجزيئات ضمن تجارب سريرية جديدة، تبشر نتائجها بالأمل لسد الثغرات في مسارات إشارة KRAS. وفي النهاية، يُعد فهم التنوع البيولوجي للسرطان وآليات الإشارة حاسمًا لاستجابات علاجية أطول أمدًا ونتائج أفضل للمرضى.
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.