Die Bedeutung des KRAS-Onkoproteins bei Krebs und seine Rolle in zellulären Signalwegen

Onkoproteine und Signalwege bei Krebs

Was ist ein Onkoprotein?

Onkoproteine regulieren häufig Zellwachstum, Zellteilung und Überleben. In einer normalen Zelle wird ihr Gleichgewicht jedoch sorgfältig kontrolliert. Onkogene sind mutierte Gene, die normale zelluläre Proteine in Onkoproteine verwandeln und dadurch unkontrolliertes Wachstum und Krebsentstehung auslösen können.

Welche Onkoproteine sind bekannt?

KRAS gehört zu den am häufigsten mutierten Onkoproteinen.

Darüber hinaus zählen EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor), HER2, MYC und BRAF zu häufigen Onkoproteinen bei Krebs. Sie aktivieren unterschiedliche Signalwege und tragen zu unkontrolliertem Zellwachstum bei.

Was ist ein intrazellulärer Signalweg?

Intrazelluläre Signalwege sind komplexe Proteinketten, die Botschaften aus der Zellumgebung zum Zellkern weiterleiten und die Reaktion der Zelle bestimmen. Sie regulieren Teilung, Differenzierung und programmierten Zelltod (Apoptose). In gesunden Zellen bleibt die Signalübertragung ausgeglichen. Onkoproteine können sie jedoch stören und übermäßiges Wachstum oder Unsterblichkeitseigenschaften fördern.

Entdeckung der Onkoproteine und weitere Forschung

Die Entdeckung reicht in die 1970er-Jahre zurück. Besonders die Identifizierung der RAS-Gene aus Rattensarkomviren und ihrer zellulären Entsprechungen war ein Durchbruch der Krebsbiologie. Die damaligen Untersuchungen zeigten den Zusammenhang zwischen zellulärer Signalübertragung und Onkogenmutationen. Genetische Analysen in den 1980er-Jahren identifizierten weitere Onkoproteine wie EGFR, HER2 und BRAF, die zu neuen Therapiezielen wurden.

Die krebsfördernden Mechanismen von Onkoproteinen wie KRAS und neue zielgerichtete Verfahren zu verstehen, ist heute sowohl für die Grundlagenforschung als auch für klinische Studien besonders wichtig.

Jährlich werden 3,4 Millionen RAS-mutierte Krebserkrankungen diagnostiziert

Mutationen der RAS-Genfamilie kommen bei etwa 20% bis 30% menschlicher Krebserkrankungen vor. Besonders häufig wurden sie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (90%), Darmkrebs (50%) und Lungenadenokarzinomen (30%) gefunden. Wie wurde ihre Bedeutung erkannt, und was zeigen neue Studien? Ein am 15. Januar 2025 im NEJM veröffentlichter Artikel von Dr. Piro  Lito mit dem Titel „KRAS Oncoprotein Signaling in Cancer“ liefert dazu wichtige und verständliche Informationen.

Das KRAS-Onkoprotein

Die Entdeckung der DNA für RAS-Guanosintriphosphatasen (GTPasen) in Rattensarkomviren und onkogener RAS-Mutationen bei Menschen mit Krebs begründete eine 50-jährige Forschungsarbeit zur Untersuchung und therapeutischen Hemmung von RAS. 

Insbesondere Hemmer gegen die Mutation KRAS G12C , bei der am 12. Codon Glycin durch Cystein ersetzt wird, ermöglichten wichtige Fortschritte bei KRAS-mutierten Lungen-, Darm- und Pankreasadenokarzinomen. Ihre Entwicklung vertiefte zugleich das Verständnis der Krebswirkung von KRAS-Mutationen.

Nach dem älteren Modell sendete mutiertes KRAS dauerhaft aktive Wachstums- und Teilungssignale. Neuere Befunde zeigen hingegen einen Wechsel zwischen aktivem und inaktivem Zustand. Zwei neue Arbeiten von Jeffrey Klomp und seinem Team sowie Jennifer Klomp und ihrem Team zeigen, dass KRAS die Wachstumssignalwege anders beeinflusst als bisher angenommen.

KRAS-Signalübertragung: Nur über RAF?

Frühere genetische Arbeiten legten nahe, dass mutiertes RAS zahlreiche Wege wie RAF, PI3K und RALGDS aktiviert. Jeffrey Klomp und sein Team analysierten die KRAS-Signalausgabe in Pankreasadenokarzinommodellen durch RNA-Sequenzierung. Die Ergebnisse zeigten, dass KRAS-Effekte überwiegend über RAF-MEK-ERK vermittelt werden.

• Wird der RAF-MEK-ERK-Signalweg blockiert, kann die Zellvermehrung gestoppt werden.
• Eine dauerhafte ERK-Aktivierung hob die wachstumshemmende Wirkung von KRAS-Inhibitoren auf Tumoren auf.
• Die Aktivierung von AKT im PI3K-Signalweg veränderte die Zellvermehrung dagegen nicht signifikant.

Dies zeigt, dass mutiertes KRAS für die Aufrechterhaltung des Tumorwachstums hauptsächlich auf RAF-MEK-ERK angewiesen ist.

Die folgende Abbildung bietet eine wichtige visuelle Orientierung zu den zellulären Effekten von KRAS-Mutationen und ihren Behandlungsmöglichkeiten. Sie zeigt Wechselwirkungen mit unterschiedlichen Effektorproteinen und verschiedene Signale. Panel A beschreibt das herkömmliche, Panel B das neuere, verfeinerte Modell. Zudem veranschaulicht sie die im Abschnitt „Die vielfältigen Wirkungen von ERK“ beschriebenen pleiotropen Effekte.

Erläuterung der Abbildung:

Die Abbildung erklärt die Wirkung des KRAS-Onkoproteins anhand zweier Modelle:

• Panel A: Herkömmliches Modell, nach dem onkogene RAS-Proteine (KRAS, NRAS, HRAS) Zellprozesse über zahlreiche unterschiedliche Effektorwege regulieren.
• Panel B: Verfeinertes Modell auf Grundlage neuer KRAS-Hemmer. Mutiertes KRAS wechselt demnach zwischen GTP-gebundenem aktivem und GDP-gebundenem inaktivem Zustand. Dieser Zyklus eröffnet ein Zeitfenster für Hemmer, wenn KRAS „ausgeschaltet“ ist.

Die vielfältigen Wirkungen von ERK

Jennifer Klomp und ihr Team untersuchten mittels Massenspektrometrie die Wirkung der ERK-Signalübertragung auf die Proteinphosphorylierung und identifizierten 2123 ERK-abhängige Phosphoproteine . Zwei Drittel davon waren zuvor nicht beschrieben worden.

ERK beeinflusst offenbar zahlreiche Prozesse in sämtlichen Zellzyklusphasen, von DNA-Replikation und RNA-Verarbeitung über Zellkommunikation bis zum Zelltod. Die wichtigsten Befunde:

• 17% der ERK-Phosphoproteine waren für die Zellvermehrung entscheidend.
• Dies zeigt, dass KRAS-mutierter Bauchspeicheldrüsenkrebs wesentlich durch ERK-Signale überlebt.

Resistenzmechanismen und alternative Wege

Tumoren können gegen Therapien des KRAS-RAF-MEK-ERK-Wegs resistent werden. Die Studien zeigten mögliche Anpassungsmechanismen:

• RHO-Proteine und andere Mitglieder der RAS-Familie können die Signalübertragung übernehmen.
• Andere Kinasen, die dieselben Zielproteine wie ERK beeinflussen, können aktiviert werden.

Die klinische Bestätigung ist daher wichtig. Besonders Gewebeproben von mit KRAS-Hemmern behandelten Menschen können helfen, diese Anpassungen besser zu verstehen.

KRAS-Hemmer und klinische Erfolge

Kleine Moleküle, die KRAS direkt hemmen, zeigten in klinischen Studien bislang nur begrenzten Nutzen. Dafür könnten zwei grundlegende Mechanismen verantwortlich sein:

1. Effektorvielfalt: KRAS aktiviert mehrere Signalwege gleichzeitig.
2. Vielfältige Wirkungen innerhalb eines Signalwegs: KRAS reguliert vor allem über ERK zahlreiche unterschiedliche Zellprozesse.

Die Arbeiten von Klomp und seinem Team zeigen, dass verschiedene Knoten des ERK-Signalwegs gleichzeitig angegriffen werden sollten. Tragen parallele Wege zum Tumorwachstum bei oder dienen sie als Resistenzmechanismen, müssen möglicherweise auch diese gehemmt werden.

Fazit: Ein vielseitiger Ansatz für wirksamere Therapien

Jährlich erhalten etwa 3,4 Millionen Menschen eine Krebsdiagnose mit RAS-Mutation. Um KRAS-mutierte Tumoren besser zu behandeln, sind neue Strategien nötig, die unterschiedliche Signalwege gleichzeitig angreifen. Insbesondere neue Wirkstoffe, die die Wechselwirkung zwischen PI3K und RAS unterbrechen, könnten dabei wichtig sein.

BBO-10203 und andere Moleküle in neuen klinischen Studien lassen auf ein Schließen von Lücken in der KRAS-Signalhemmung hoffen. Die biologische Vielfalt von Krebs und seine Signalmechanismen zu verstehen, ist entscheidend für länger anhaltendes Ansprechen und bessere Behandlungsergebnisse.