اهمیت انکوپروتئین KRAS در سرطان و نقش آن در مسیرهای پیام‌رسانی سلول
در این مقاله
انکوپروتئین‌ها و مسیرهای پیام‌رسانی در سرطان
انکوپروتئین چیست؟
انکوپروتئین‌ها معمولاً پروتئین‌هایی تنظیم‌کننده رشد، تقسیم و بقای سلول‌اند. اما در سلول طبیعی، تعادل آن‌ها دقیق کنترل می‌شود. انکوژن نام ژن جهش‌یافته‌ای است که می‌تواند پروتئین طبیعی سلول را به «انکوپروتئین» تبدیل کند و سبب رشد کنترل‌نشده و سرطانی‌شدن سلول شود.
انکوپروتئین‌های شناخته‌شده کدام‌اند؟
KRAS یکی از انکوپروتئین‌هایی است که بیشتر جهش پیدا می‌کند.
علاوه بر آن، پروتئین‌هایی مانند EGFR (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی), HER2, MYC و BRAF نیز از انکوپروتئین‌های شایع در سرطان‌اند. هرکدام با فعال‌کردن مسیرهای مختلف پیام‌رسانی، به رشد کنترل‌نشده سلول کمک می‌کنند.
مسیر پیام‌رسانی داخل سلول چیست؟
این مسیرها زنجیره‌های پیچیده پروتئینی هستند که پیام محیط را به هسته سلول می‌رسانند و پاسخ سلول را تعیین می‌کنند. تقسیم، تمایز یا مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی، یعنی آپوپتوز، را تنظیم می‌کنند. در سلول سالم، پیام‌رسانی متعادل است؛ اما با ورود انکوپروتئین‌ها، مسیر مختل می‌شود و سلول ویژگی رشد بیش‌ازحد یا نامیرایی پیدا می‌کند.
کشف انکوپروتئین‌ها و گسترش پژوهش
کشف آن‌ها به دهه 1970 برمی‌گردد. به‌ویژه شناسایی ژن‌های RAS از ویروس سارکوم موش و نسخه‌های سلولی این ژن‌ها، در زیست‌شناسی سرطان تحول ایجاد کرد. مطالعات آن دوره ارتباط پیام‌رسانی سلولی و جهش انکوژن را آشکار کردند. با تحلیل ژنتیکی دهه 1980، انکوپروتئین‌های دیگری مانند EGFR، HER2 و BRAF کشف و هرکدام هدف جدید درمان شدند.
بنابراین، فهم سازوکار سرطان‌زای انکوپروتئینی مانند KRAS و درمان‌های تازه هدف‌گیرنده آن، اکنون برای پژوهش علوم پایه و مطالعات بالینی بسیار مهم است.
هر سال، 3,4 میلیون سرطان با جهش RAS تشخیص داده می‌شود
جهش خانواده ژنی RAS در حدود %20 تا %30 سرطان‌های انسان دیده می‌شود. به‌ویژه در %90 سرطان لوزالمعده، %50 سرطان کولون و %30 آدنوکارسینوم ریه، جهش RAS پیدا شده است. اهمیت این جهش‌ها چگونه روشن شد و مطالعات جدید چه می‌گویند؟ در 15 ژانویه 2025، در NEJM مقاله دکتر Piro Lito با عنوان «KRAS Oncoprotein Signaling in Cancer» منتشر شد که اطلاعات مهم و قابل فهمی ارائه می‌کند.
انکوپروتئین KRAS
کشف DNA کدکننده گوانوزین تری‌فسفاتازهای RAS یا GTPase در ویروس سارکوم موش و شناسایی جهش سرطان‌زای RAS در بیماران، تلاشی 50 ساله برای مطالعه و هدف‌گیری درمانی RAS آغاز کرد.
به‌ویژه با مهارکننده‌های هدف‌گیرنده جهش KRAS G12C ، یعنی تبدیل اسیدآمینه گلیسین به سیستئین در کدون 12، در سرطان‌های دارای جهش KRAS مانند آدنوکارسینوم ریه، کولون و لوزالمعده پیشرفت مهمی حاصل شد. توسعه این داروها به فهم بهتر نقش جهش در سرطان نیز کمک کرد.
مدل قدیمی می‌گفت جهش KRAS پیام دائماً فعال رشد و تقسیم ایجاد می‌کند. اما یافته‌های تازه نشان می‌دهند KRAS درواقع بین حالت فعال و غیرفعال جابه‌جا می‌شود. دو مطالعه Jeffrey Klomp و گروهش و Jennifer Klomp و گروهش نشان می‌دهند اثر KRAS بر مسیر کنترل رشد با آنچه تصور می‌کردیم متفاوت است.
مسیر پیام‌رسانی KRAS: فقط RAF؟
مطالعات ژنتیکی پیشین مطرح می‌کردند RAS جهش‌یافته مسیرهای مختلفی مانند RAF، PI3K و RALGDS را فعال می‌کند. اما در مطالعه Jeffrey Klomp، خروجی پیام KRAS در مدل آدنوکارسینوم لوزالمعده با توالی‌یابی RNA تحلیل شد. نتایج نشان داد اثر KRAS عمدتاً از راه RAF-MEK-ERK منتقل می‌شود.
- مسیر پیام‌رسانی RAF-MEK-ERK وقتی مهار شود، تکثیر سلول را می‌توان متوقف کرد.
- فعال‌کردن دائمی ERK، اثر مهار رشد تومور توسط مهارکننده KRAS را از بین برد.
- در مقابل، فعال‌کردن پروتئین AKT در مسیر PI3K، تغییر معناداری در تکثیر سلول ایجاد نکرد.
یافته‌ها نشان می‌دهند KRAS جهش‌یافته برای ادامه رشد تومور، عمدتاً به RAF-MEK-ERK وابسته است.
شکل زیر راهنمای بصری مهمی برای فهم آثار سلولی جهش KRAS و رویکرد درمان است. تعامل KRAS جهش‌یافته با پروتئین‌های اثرگذار و تنوع پیام‌رسانی را نشان می‌دهد. بخش A مدل سنتی و بخش B مدل جدیدتر و اصلاح‌شده را ارائه می‌کند. همچنین آثار چندگانه ERK را که در بخش «آثار چندگانه ERK» آمده، به‌صورت بصری پشتیبانی می‌کند.
توضیح شکل:
شکل، آثار انکوپروتئین KRAS را با دو مدل توضیح می‌دهد:
- بخش A: مدل سنتی که پروتئین‌های سرطان‌زای RAS، شامل KRAS، NRAS و HRAS، فرایندهای سلولی را از راه مسیرهای اثرگذار متعدد تنظیم می‌کنند.
- بخش B: مدل اصلاح‌شده در پرتو مهارکننده‌های جدید KRAS. در آن، KRAS جهش‌یافته بین حالت فعال متصل به GTP و غیرفعال متصل به GDP چرخه دارد. این چرخه، پنجره فرصتی فراهم می‌کند تا مهارکننده وقتی KRAS «خاموش» است وارد عمل شود.
آثار چندگانه ERK
Jennifer Klomp و گروهش با طیف‌سنجی جرمی، اثر پیام ERK بر فسفریلاسیون پروتئین را تحلیل و 2123 فسفوپروتئین وابسته به ERK پیدا کردند. دوسوم این پروتئین‌ها قبلاً گزارش نشده بودند.
مشخص شد ERK در همه مراحل چرخه سلولی، از همانندسازی DNA، پردازش RNA و ارتباط بین‌سلولی تا مرگ سلول، بر طیف گسترده‌ای اثر دارد. یافته‌ها چنین خلاصه می‌شوند:
- %17 فسفوپروتئین‌های ERK برای تکثیر سلولی حیاتی بودند.
- این نشان می‌دهد سرطان لوزالمعده با جهش KRAS، تا حد زیادی با پیام ERK زنده می‌ماند.
سازوکار مقاومت و مسیرهای جایگزین
در درمان هدف‌گیرنده KRAS-RAF-MEK-ERK، تومور گاهی مقاوم می‌شود. مطالعات سازوکارهای احتمالی سازگاری با مهارکننده KRAS را نیز آشکار کردند:
- پروتئین‌های RHO و اعضای دیگر خانواده RAS ممکن است مسیر پیام‌رسانی را به عهده بگیرند.
- کینازهای متفاوت با توان اثر بر همان پروتئین‌های هدف ERK ممکن است فعال شوند.
بنابراین تأیید بالینی یافته‌ها مهم است. به‌ویژه نمونه بافت بیماران تحت مهارکننده KRAS می‌تواند به فهم بهتر سازگاری کمک کند.
مهارکننده‌های KRAS و موفقیت بالینی
نتایج کارآزمایی بالینی داروهای مولکول‌کوچکِ مستقیماً هدف‌گیرنده KRAS، تاکنون سود محدودی داشته‌اند. ممکن است دو سازوکار اصلی در پس آن باشد:
- تنوع اثرگذارها: فعال‌کردن هم‌زمان چند مسیر پیام‌رسانی توسط KRAS.
- اثرهای متعدد در یک مسیر: تنظیم فرایندهای سلولی مختلف توسط KRAS، عمدتاً از راه ERK.
مطالعات Klomp و گروهش نشان می‌دهند باید گره‌های مختلف مسیر ERK را هم‌زمان هدف گرفت. اما اگر مسیرهای موازی هم در رشد تومور سهم دارند یا برای مقاومت فعال می‌شوند، ممکن است هدف‌گیری آن‌ها نیز لازم باشد.
نتیجه: رویکرد چندجانبه برای درمان مؤثرتر
هر سال در حدود 3,4 میلیون بیمار، سرطان دارای جهش RAS تشخیص داده می‌شود. برای بهبود درمان سرطان KRAS جهش‌یافته، باید راهبردهای تازه‌ای توسعه داد که مسیرهای مختلف را هم‌زمان هدف بگیرند. در این راستا، به‌ویژه داروهای جدید قطع‌کننده تعامل PI3K و RAS، ممکن است نقشی مهم در افزایش موفقیت درمان داشته باشند.
BBO-10203 و مولکول‌های مشابه در کارآزمایی‌های جدید، نتایج امیدبخشی برای بستن راه‌های گریز پیام‌رسانی KRAS دارند. در نهایت، فهم تنوع زیستی سرطان و سازوکارهای پیام‌رسانی برای پاسخ طولانی‌تر و پیامد بهتر بیمار حیاتی است.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.