Care este importanța oncoproteinei KRAS în cancer? Rolul său în căile de semnalizare celulară

Oncoproteinele și căile de semnalizare în cancer

Ce este o oncoproteină?

Oncoproteinele sunt proteine care, în general, reglează creșterea, diviziunea și supraviețuirea celulară. Într-o celulă normală, însă, echilibrul acestor proteine este controlat cu atenție. Oncogenele , gene care au suferit mutații, pot transforma proteinele celulare normale în „oncoproteine”, determinând creșterea necontrolată a celulei și transformarea ei canceroasă.

Care sunt oncoproteinele cunoscute?

KRAS este una dintre oncoproteinele care prezintă cel mai frecvent mutații.

În plus, EGFR (receptorul factorului de creștere epidermic), HER2, MYC și BRAF se numără printre proteinele întâlnite frecvent ca oncoproteine în cancere. Fiecare activează căi de semnalizare diferite, contribuind la creșterea necontrolată a celulelor.

Ce este o cale de semnalizare intracelulară?

Căile de semnalizare intracelulară sunt lanțuri complexe de proteine care transmit către nucleu mesajele primite de celulă din mediul său și stabilesc modul în care aceasta răspunde. Aceste căi reglează diviziunea, diferențierea sau moartea celulară programată (apoptoza). Într-o celulă sănătoasă, semnalizarea este menținută în echilibru. Însă activarea oncoproteinelor perturbă aceste căi, iar celulele dobândesc proprietăți de creștere excesivă sau de imortalitate.

Descoperirea oncoproteinelor și evoluția cercetărilor

Descoperirea oncoproteinelor datează din anii 1970. Identificarea genelor RAS provenite din virusurile sarcomului de șobolan (RAS) și a versiunilor celulare ale acestor gene a reprezentat, în special, un progres major în biologia cancerului. Studiile realizate în acea perioadă au evidențiat legătura dintre semnalizarea celulară și mutațiile oncogenelor. Analizele genetice din anii 1980 au permis descoperirea altor oncoproteine, precum EGFR, HER2 și BRAF, fiecare devenind o nouă țintă în tratamentul cancerului.

În lumina acestor informații, înțelegerea mecanismelor prin care oncoproteine precum KRAS provoacă apariția cancerului și a noilor tratamente care le țintesc are astăzi o importanță majoră atât pentru cercetarea fundamentală, cât și pentru studiile clinice.

În fiecare an sunt diagnosticate 3,4 milioane de cancere cu mutații RAS

Mutațiile din familia genelor RAS se întâlnesc în aproximativ 20% până la 30% dintre cancerele umane. În special, mutațiile RAS au fost identificate în 90% dintre cancerele pancreatice, 50% dintre cancerele de colon și 30% dintre adenocarcinoamele pulmonare. Cum a fost înțeleasă importanța mutațiilor RAS și ce arată noile studii? La 15 ianuarie 2025, NEJM a publicat articolul dr. Piro Lito, intitulat „KRAS Oncoprotein Signaling in Cancer”, care oferă informații importante și accesibile despre acest subiect.

Oncoproteina KRAS

Descoperirea ADN-ului care codifică guanozin-trifosfatazele RAS (GTP-aze) în virusurile sarcomului de șobolan și identificarea mutațiilor oncogene în genele RAS la pacienții cu cancer au declanșat un efort de 50 de ani de studiere și țintire terapeutică a RAS. 

În special, KRAS G12C este mutația (înlocuirea glicinei cu cisteină la codonul 12) vizată de inhibitori care au permis progrese importante în cancere cu mutații KRAS, precum adenocarcinoamele pulmonar, de colon și pancreatic. Dezvoltarea acestor medicamente ne-a ajutat și să înțelegem mai bine contribuția mutațiilor KRAS la cancer.

Conform vechiului model, mutația KRAS stimula celulele printr-un semnal permanent activ de creștere și diviziune. Noile rezultate arată însă că KRAS trece, de fapt, între stări active și inactive. Două studii noi, realizate de Jeffrey Klomp și echipa sa, respectiv de Jennifer Klomp și echipa sa, arată că KRAS influențează căile de semnalizare care controlează creșterea celulară printr-un mecanism diferit de cel presupus.

Calea de semnalizare KRAS: doar RAF?

Studiile genetice anterioare sugerau că RAS mutant poate activa numeroase căi de semnalizare, precum RAF, PI3K și RALGDS. Totuși, în studiul lui Jeffrey Klomp și al echipei sale, semnalizarea generată de KRAS a fost analizată prin secvențiere ARN în modele de adenocarcinom pancreatic. Rezultatele au arătat că efectele KRAS sunt transmise în mare parte prin RAF-MEK-ERK .

• Calea de semnalizare RAF-MEK-ERK , atunci când este blocată, permite oprirea proliferării celulare.
• Activarea permanentă a ERK a anulat efectul inhibitorilor KRAS de suprimare a creșterii tumorale.
• În schimb, activarea proteinei AKT din calea PI3K nu a produs o schimbare semnificativă a proliferării celulare.

Aceste rezultate arată că KRAS mutant depinde în principal de calea RAF-MEK-ERK pentru a menține creșterea tumorală.

Figura de mai jos este un ghid vizual important pentru înțelegerea efectelor celulare ale mutațiilor KRAS și a abordărilor terapeutice. Figura explică interacțiunile KRAS mutant cu diferite proteine efectoare și diversitatea semnalizării. Panoul A prezintă modelul tradițional, iar panoul B prezintă modelul mai recent și rafinat. În plus, ilustrează efectele pleiotrope ale ERK discutate în secțiunea „Efectele multiple ale ERK”.

Explicația figurii:

Figura explică efectele oncoproteinei KRAS prin două modele diferite:

• Panoul A: Modelul tradițional, conform căruia proteinele RAS oncogene (KRAS, NRAS, HRAS) reglează procesele celulare prin numeroase căi efectoare diferite.
• Panoul B: Modelul rafinat, dezvoltat în lumina noilor inhibitori KRAS. Conform acestuia, KRAS mutant alternează între starea activă legată de GTP și starea inactivă legată de GDP. Acest ciclu oferă o fereastră de oportunitate pentru acțiunea inhibitorilor în perioada în care KRAS se află în poziția „oprit”.

Efectele multiple ale ERK

Jennifer Klomp și echipa sa au analizat prin spectrometrie de masă efectele semnalizării ERK asupra fosforilării proteinelor și au identificat 2123 de fosfoproteine dependente de ERK . Două treimi dintre aceste proteine nu fuseseră raportate anterior.

S-a constatat că ERK influențează o gamă largă de procese, în toate etapele ciclului celular, de la replicarea ADN-ului și procesarea ARN-ului până la comunicarea intercelulară și moartea celulară. Rezultatele studiului pot fi rezumate astfel:

• 17% dintre fosfoproteinele ERK s-au dovedit esențiale pentru proliferarea celulară.
• Aceasta arată că, în mare măsură, cancerele pancreatice cu mutații KRAS supraviețuiesc prin semnalizarea ERK.

Mecanisme de rezistență și căi alternative

În cazul terapiilor care țintesc calea KRAS-RAF-MEK-ERK, tumorile pot dezvolta uneori rezistență. Studiile au identificat și potențiale mecanisme de adaptare la inhibitorii KRAS:

• Proteinele RHO și alți membri ai familiei RAS pot prelua calea de semnalizare.
• Pot fi activate kinaze diferite care influențează aceleași proteine-țintă ca ERK.

De aceea, validarea clinică a acestor rezultate este importantă. În special, probele de țesut de la pacienții tratați cu inhibitori KRAS pot permite o mai bună înțelegere a acestor mecanisme de adaptare.

Inhibitorii KRAS și succesul clinic

Rezultatele studiilor clinice cu medicamente cu moleculă mică ce țintesc direct KRAS au oferit, deocamdată, beneficii limitate. Două mecanisme principale ar putea explica această situație:

1. Diversitatea efectorilor: Activarea simultană de către KRAS a mai multor căi de semnalizare.
2. Efecte multiple pe o singură cale: Reglarea de către KRAS, în principal prin ERK, a numeroase procese celulare diferite.

Studiile lui Klomp și ale echipei sale arată necesitatea țintirii simultane a diferitelor noduri ale căii de semnalizare ERK. Totuși, dacă alte căi paralele contribuie și ele la creșterea tumorală sau intervin ca mecanisme de rezistență, poate fi necesară și țintirea acestora.

Concluzie: o abordare multiplă pentru tratamente mai eficiente

În fiecare an, aproximativ 3,4 milioane de pacienți sunt diagnosticați cu un cancer care prezintă mutații RAS. Pentru îmbunătățirea tratamentului cancerelor cu KRAS mutant trebuie dezvoltate noi strategii care să țintească simultan căi de semnalizare diferite. În acest sens, noile medicamente capabile să întrerupă în special interacțiunea PI3K cu RAS ar putea avea un rol important în creșterea succesului terapeutic.

BBO-10203 și alte molecule evaluate în noi studii clinice oferă, prin rezultatele lor, speranțe pentru acoperirea breșelor din căile de semnalizare KRAS. În concluzie, înțelegerea diversității biologice a cancerului și a mecanismelor sale de semnalizare este esențială pentru răspunsuri terapeutice mai durabile și rezultate mai bune pentru pacienți.