Xərçəngdə KRAS onkoproteininin əhəmiyyəti: hüceyrə siqnal yollarında rolu

Onkoproteinlər və xərçəngdə siqnal yolları

Onkoprotein nədir?

Onkoproteinlər adətən hüceyrə böyüməsi, bölünməsi və yaşamasını tənzimləyən zülallardır. Normal hüceyrədə tarazlıqları diqqətlə idarə olunur. Onkogen adlı mutasiyalı genlər normal zülalı onkoproteinə çevirib nəzarətsiz böyümə və xərçəngləşmə yarada bilər.

Tanınan onkoproteinlər hansılardır?

KRAS ən çox mutasiyaya uğrayan onkoproteinlərdəndir.

Bundan başqa, EGFR (epidermal böyümə faktoru reseptoru), HER2, MYC və BRAF da xərçəngdə çox rast gəlinir. Hər biri fərqli siqnal yolunu aktivləşdirib nəzarətsiz böyüməyə töhfə verir.

Hüceyrədaxili siqnal yolu nədir?

Bunlar xarici mesajı nüvəyə ötürüb reaksiyanı müəyyən edən mürəkkəb zülal zəncirləridir. Bölünmə, diferensiasiya və ya apoptozu tənzimləyir. Sağlam hüceyrədə tarazlıdır; onkoproteinlə pozulub artıq böyümə və ya ölümsüzlük xüsusiyyəti yaranır.

Onkoproteinlərin kəşfi və araşdırmalar

Kəşf 1970-ci illərə gedir. Xüsusən siçovul sarkoma (RAS) virusundan RAS genləri və hüceyrə versiyalarının tapılması biologiyada dönüş yaradıb. Həmin dövrün işləri, siqnal və onkogen mutasiyası əlaqəsini göstərdi. 1980-ci illərin genetik təhlilləri EGFR, HER2, BRAF kimi onkoproteinləri də tapdı; hər biri yeni hədəf oldu.

Bu biliklə KRAS kimi onkoproteinin mexanizmini və hədəflənməsini anlamaq həm əsas elm, həm klinika üçün çox vacibdir.

Hər il 3,4 milyon RAS-mutant xərçəng diaqnozu qoyulur

RAS ailəsi mutasiyaları insan xərçənglərinin təxminən 20% ilə 30%-unda olur. Xüsusən pankreasda 90%, kolonda 50%, ağciyər adenokarsinomasında 30% RAS mutasiyası tapılıb. Bəs əhəmiyyət necə anlaşıldı, yeni işlər nə deyir? 15 yanvar 2025-də NEJM jurnalında dərc edilmiş Dr. Piro Lito-nun “KRAS Oncoprotein Signaling in Cancer” məqaləsi aydın və mühüm məlumat verir.

KRAS onkoproteini

Siçovul sarkoma virusunda RAS quanozin trifosfatazalarını (GTPaza) kodlayan DNA və xəstədə onkogen RAS mutasiyalarının tapılması 50 illik araşdırma və terapevtik hədəfləmə səylərini başlatdı. 

Xüsusən KRAS G12C (12-ci kodonda qlisinin sisteinə çevrilməsi) inhibitorları ilə ağciyər, kolon, pankreas adenokarsinoması kimi mutasiyalı xərçəngdə mühüm irəliləyiş oldu. Dərmanlar KRAS-ın xərçəngə töhfəsini də aydınlaşdırdı.

Köhnə modelə görə mutasiya davamlı aktiv böyümə/bölünmə siqnalı verirdi. Yenisi aktiv və qeyri-aktiv arasında keçidi göstərir. Jeffrey Klomp və Jennifer Klomp komandalarının iki yeni işi siqnal nəzarətinin düşündüyümüzdən fərqli mexanizmini göstərir.

KRAS siqnalı: yalnız RAF?

Genetik işlər mutant RAS-ın RAF, PI3K, RALGDS kimi çox yolu aktivləşdirdiyini deyirdi. Jeffrey Klomp komandası pankreas adenokarsinomasında RNA sekvensləməsi ilə çıxışı araşdırdı. Təsirin əsasən RAF-MEK-ERK ilə getdiyi görüldü.

• RAF-MEK-ERK yolu bloklananda çoxalma dayandırıla bilir.
• ERK-ni daim aktiv etmək KRAS inhibitorunun şiş böyüməsini basdırmasını aradan qaldırdı.
• Əksinə, PI3K yolundakı AKT aktivləşəndə çoxalmada əhəmiyyətli fərq olmadı.

Bunlar mutant KRAS-ın böyümə üçün əsasən RAF-MEK-ERK-dən asılılığını göstərir.

Aşağıdakı şəkil, hüceyrə təsiri və müalicə üçün mühüm bələdçidir. Mutant KRAS-ın effektor əlaqəsi və siqnal müxtəlifliyi verilir. A ənənəvi, B daha yeni dəqiqləşmiş modeldir. Həmçinin “ERK-nin çoxşaxəli təsiri” bölməsindəki pleiotrop təsiri göstərir.

Şəklin izahı:

İki model göstərilir:

• Panel A: Onkogen RAS-ın (KRAS, NRAS, HRAS) çox effektor yolu ilə hüceyrə proseslərini idarə etdiyi ənənəvi model.
• Panel B: Yeni inhibitorlarla dəqiqləşən model. KRAS GTP-bağlı aktiv və GDP-bağlı qeyri-aktiv arasında dövr edir. Bu, “sönülü” vəziyyətdə inhibitorun müdaxilə pəncərəsidir.

ERK-nin çoxşaxəli təsiri

Jennifer Klomp komandası kütlə spektrometriyası ilə fosforlaşmaya təsiri araşdırıb 2123 ERK-dən asılı fosfoprotein tapdı. Üçdə ikisi əvvəl bildirilməmişdi.

ERK-nin siklin bütün mərhələsi, DNA replikasiyası, RNA emalı, hüceyrələrarası əlaqə və ölümə qədər təsiri anlaşıldı. Nəticələr:

• Fosfoproteinlərin 17%-si çoxalma üçün kritik idi.
• Bu, KRAS-mutant pankreas xərçənginin əsasən ERK ilə yaşadığını göstərir.

Müqavimət və alternativ yollar

KRAS-RAF-MEK-ERK yolunu hədəfləyən müalicələrdə şiş bəzən müqavimət yaradır. Tədqiqatlar KRAS inhibitorlarına qarşı mümkün adaptasiya mexanizmlərini də üzə çıxardı:

• RHO zülalları kimi RAS ailəsinin başqa üzvləri siqnalı götürə bilir.
• Eyni hədəfi təsirləndirən başqa kinaza aktivləşə bilir.

Buna görə tapıntıların klinik baxımdan təsdiqlənməsi vacibdir. Xüsusən KRAS inhibitoru alan xəstələrdən götürüləcək toxuma nümunələri adaptasiya mexanizmlərini daha yaxşı anlamağa kömək edə bilər.

KRAS inhibitorları və klinik uğur

Birbaşa KRAS-a yönələn kiçik molekul dərmanlarının klinik nəticəsi hələ məhdud fayda göstərib. İki əsas səbəb ola bilər:

1. Effektor müxtəlifliyi: Bir neçə siqnal yolunu eyni anda aktivləşdirməsi.
2. Tək yolda çoxşaxəli təsir: Əsasən ERK ilə çox hüceyrə prosesini idarə etməsi.

Klomp işləri ERK yolunun müxtəlif düyünlərinin birlikdə hədəflənməsini göstərir. Paralel yol da böyümə və ya müqavimətə töhfə verirsə, o da hədəflənməlidir.

Nəticə: daha təsirli müalicə üçün çoxşaxəli yanaşma

Hər il təxminən 3,4 milyon xəstəyə RAS-mutant xərçəng diaqnozu qoyulur. KRAS-mutant müalicəni yaxşılaşdırmaq üçün müxtəlif yolları eyni anda hədəfləyən strategiya lazımdır. Xüsusən PI3K-RAS əlaqəsini kəsən yeni dərman uğuru artıra bilər.

BBO-10203 kimi yeni klinik molekulların nəticəsi siqnal boşluqlarını bağlamaq üçün ümidvericidir. Bioloji müxtəliflik və siqnalı anlamaq uzun cavab və daha yaxşı nəticə üçün həlledicidir.