Значение онкобелка KRAS при раке и его роль в клеточных сигнальных путях

Онкобелки и сигнальные пути при раке

Что такое онкобелок?

Онкобелки обычно регулируют процессы роста, деления и выживания клеток. В нормальной клетке баланс этих белков тщательно контролируется. Онкогены — мутировавшие гены — могут превращать обычные клеточные белки в онкобелки, вызывая неконтролируемый рост и злокачественное перерождение клетки.

Какие онкобелки известны?

KRAS — один из наиболее часто мутирующих онкобелков.

Кроме него, EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), HER2, MYC и BRAF также относятся к часто встречающимся при раке онкобелкам. Активируя разные сигнальные пути, каждый способствует неконтролируемому росту клеток.

Что такое внутриклеточный сигнальный путь?

Это сложные цепочки белков, передающие полученные из окружения сообщения в ядро и определяющие реакцию клетки. Они регулируют деление, дифференцировку и запрограммированную гибель — апоптоз. В здоровой клетке передача сигналов сбалансирована, но при участии онкобелков пути нарушаются и клетки приобретают чрезмерный рост или бессмертие.

Открытие онкобелков и развитие исследований

Открытие онкобелков восходит к 1970-м годам. В частности, выявление генов RAS из вирусов саркомы крыс и их клеточных версий стало прорывом в биологии рака. Исследования того времени выявили связь клеточной передачи сигналов с мутациями онкогенов. Генетический анализ в 1980-х годах позволил открыть другие онкобелки, включая EGFR, HER2 и BRAF; каждый стал новой мишенью лечения.

Поэтому понимание механизмов рака, связанных с онкобелками вроде KRAS, и направленных на них новых методов сегодня очень важно и для фундаментальной науки, и для клинических исследований.

Ежегодно 3,4 миллиона новых диагнозов рака с мутациями RAS

Мутации семейства RAS встречаются примерно в диапазоне от 20% до 30% злокачественных опухолей человека. В частности, мутации RAS выявлены в 90% рака поджелудочной железы, 50% рака толстой кишки и 30% аденокарцином легкого. Как было установлено их значение и что показывают новые работы? 15 января 2025 года в NEJM была опубликована статья доктора Piro Lito «KRAS Oncoprotein Signaling in Cancer», представляющая важные и понятные сведения по этому вопросу.

Онкобелок KRAS

Открытие ДНК, кодирующей RAS-гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы) в вирусах саркомы крыс, и выявление онкогенных мутаций RAS у онкологических пациентов положили начало 50-летним усилиям по изучению и терапевтическому воздействию на RAS. 

В частности, KRAS G12C — мутация с заменой глицина на цистеин в кодоне 12 — стала мишенью ингибиторов, позволивших добиться значительного прогресса при KRAS-мутированных опухолях, включая аденокарциномы легкого, толстой кишки и поджелудочной железы. Разработка препаратов также помогла лучше понять вклад мутаций KRAS в рак.

Согласно прежней модели мутация KRAS непрерывно стимулировала рост и деление клеток. Но новые данные показывают переключение KRAS между активным и неактивным состояниями. Две новые работы Jeffrey Klomp и Jennifer Klomp с коллегами показали, что KRAS влияет на контролирующие рост пути иначе, чем предполагалось.

Сигнальный путь KRAS: только RAF?

Ранние генетические исследования предполагали, что мутантный RAS активирует множество путей, включая RAF, PI3K и RALGDS. Однако команда Jeffrey Klomp проанализировала сигнальные эффекты KRAS в моделях аденокарциномы поджелудочной железы с помощью секвенирования РНК. Результаты показали, что его действие в основном передается через RAF-MEK-ERK .

• При блокировании пути RAF-MEK-ERK можно остановить размножение клеток.
• Постоянная активация ERK устраняла подавляющее рост опухоли действие ингибиторов KRAS.
• Напротив, активация белка AKT в пути PI3K не вызывала значимого изменения размножения клеток.

Это показывает, что для поддержания опухолевого роста мутантный KRAS зависит главным образом от RAF-MEK-ERK.

Рисунок ниже— важное наглядное руководство по клеточным эффектам мутаций KRAS и подходам к лечению. Он показывает взаимодействия мутантного KRAS с различными эффекторными белками и разнообразие сигналов. Панель A объясняет традиционную модель, панель B — более современную уточненную. Рисунок также иллюстрирует плейотропные эффекты ERK, описанные в разделе «Разнообразные эффекты ERK».

Пояснение к рисунку:

Действие онкобелка KRAS объясняется двумя моделями:

• Панель A: традиционная модель, согласно которой онкогенные белки RAS (KRAS, NRAS, HRAS) регулируют клеточные процессы через множество эффекторных путей.
• Панель B: уточненная модель, сформированная с учетом новых ингибиторов KRAS. Мутантный KRAS циклически переключается между активным состоянием, связанным с GTP, и неактивным, связанным с GDP. Это создает окно возможностей для действия ингибиторов, пока KRAS находится в «выключенном» состоянии.

Разнообразные эффекты ERK

Jennifer Klomp и коллеги с помощью масс-спектрометрии изучили влияние ERK-сигнала на фосфорилирование белков и обнаружили 2123 зависимых от ERK фосфобелка . Две трети из них ранее не описывались.

Оказалось, что ERK влияет на широкий круг процессов на всех этапах клеточного цикла — от репликации ДНК, обработки РНК и межклеточной коммуникации до гибели клетки. Основные результаты:

• Для клеточного размножения критически важными оказались 17% фосфобелков ERK.
• Это показывает, что выживание KRAS-мутированного рака поджелудочной железы в значительной мере зависит от ERK-сигнала.

Механизмы устойчивости и альтернативные пути

При терапии против KRAS-RAF-MEK-ERK опухоли иногда приобретают устойчивость. Исследования выявили потенциальные механизмы адаптации к ингибиторам KRAS:

• Белки RHO и другие представители семейства RAS могут брать на себя передачу сигналов.
• Могут активироваться другие киназы, действующие на те же белки-мишени, что и ERK.

Поэтому важно клинически подтвердить результаты. В частности, образцы ткани пациентов, получающих ингибиторы KRAS, помогут лучше понять механизмы адаптации.

Ингибиторы KRAS и клинические успехи

Клинические испытания небольших молекул, непосредственно воздействующих на KRAS, пока показали ограниченную пользу. В основе этого могут лежать два механизма:

1. Разнообразие эффекторов: одновременная активация KRAS нескольких сигнальных путей.
2. Множество эффектов одного пути: регуляция KRAS многих клеточных процессов преимущественно через ERK.

Работы Klomp и коллег указывают на необходимость одновременно воздействовать на разные узлы ERK-сигнала. Но если другие параллельные пути тоже поддерживают рост опухоли или включаются как механизмы устойчивости, их также может потребоваться блокировать.

Вывод: комплексный подход для более эффективного лечения

Ежегодно примерно 3,4 миллиона пациентов получают диагноз рака с мутациями RAS. Для совершенствования лечения KRAS-мутированных опухолей нужны новые стратегии одновременного воздействия на разные сигнальные пути. Особенно важную роль могут играть препараты, нарушающие взаимодействие PI3K и RAS.

BBO-10203 и другие молекулы в новых клинических исследованиях дают надежду на устранение пробелов в воздействии на сигналы KRAS. В конечном счете понимание биологического разнообразия и сигнальных механизмов рака крайне важно для более длительного ответа и лучших результатов пациентов.