ما إيفوسيدينيب (Tibsovo)؟ تاريخ موافقات FDA

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ أول موافقة 20 يوليو 2018)
• اسم المادة الفعالة: إيفوسيدينيب
• اسم العبوة: Tibsovo
• طريقة الإعطاء: أقراص (يتوافر بتركيز 250 mg)
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، مثبط IDH1
• التصنيف: عامل موجه
• الشركة المنتجة: Servier Pharmaceuticals
• التوزيع في تركيا: غير متاح بعد
• السرطان المعتمد له: ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML)، وسرطان الأقنية الصفراوية ومتلازمات خلل التنسج النقوي (MSD). ويجب اختيار المرضى بحسب وجود طفرات IDH1 في الدم أو نخاع العظم أو نسيج الورم.

آلية تأثير إيفوسيدينيب

يثبط إيفوسيدينيب إنزيم نازعة هيدروجين الإيزوسيترات 1 المتحور (IDH1)، أي يكبح نشاطه. وIDH1 إنزيم يحول عادة الإيزوسيترات، وهو نوع من جزيئات الطاقة، إلى ألفا كيتوغلوتارات. لكن IDH1 المتحور يحول ألفا كيتوغلوتارات إلى مستقلب غير طبيعي يُسمى 2-هيدروكسي غلوتارات (2-HG). ويمنع تراكم 2-HG التمايز الخلوي، ويحفز تكوّن الخلايا الخبيثة، أي السرطانية، ونموها.

بفضل التأثير المثبط لإيفوسيدينيب، يُكبح نشاط إنزيم IDH1 المتحور، فتنخفض مستويات 2-HG. ويؤدي هذا الانخفاض في 2-HG إلى تحفيز التمايز النقوي وزيادة عدد الخلايا النقوية الناضجة.

تفسر هذه الآلية كيفية استخدام إيفوسيدينيب في علاج أمراض ذات طفرة IDH1، مثل ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ومتلازمات خلل التنسج النقوي (MDS) وسرطان الأقنية الصفراوية. ويتيح إيفوسيدينيب تمايز الخلايا الخبيثة بتقليل إنتاج 2-HG غير الطبيعي، مما يساعد على ضبط المرض وعلاجه.

الجدول الزمني لموافقات FDA على إيفوسيدينيب

• 20 يوليو 2018: حصل Tibsovo (إيفوسيدينيب) على الموافقة لابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) الناكس أو المقاوم للعلاج ذي طفرة IDH1.
• 2 مايو 2019: حصل Tibsovo على الموافقة علاجًا أحاديًا للبالغين المصابين حديثًا بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ذي طفرة IDH1 وغير المؤهلين للعلاج الكيميائي المكثف.
• 25 أغسطس 2021: Tibsovo، سرطان الأقنية الصفراوية ذي طفرة IDH1 (سرطان القنوات الصفراوية) حصل على الموافقة له.
• 25 مايو 2022: حصل Tibsovo مع أزاسيتيدين على الموافقة لمرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد المشخص حديثًا وذي طفرة IDH1.
• 24 أكتوبر 2023: Tibsovo، متلازمات خلل التنسج النقوي (MDS) الناكسة أو المقاومة للعلاج ذات طفرة IDH1 حصل على الموافقة لعلاجها.

ترخيص إيفوسيدينيب وحالة تعويض تكلفته في تركيا

لم ترخص وزارة الصحة بالجمهورية التركية بعد دواء Tibsovo ذي المادة الفعالة إيفوسيدينيب. كما لم يُدرج بعد ضمن التغطية التعويضية لمؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK).

لأنه دواء غير متاح في بلدنا، يجب عند الرغبة في استخدامه أن يحصل اختصاصي الأورام الطبي المتابع والمعالج للمريض أولًا على موافقة وزارة الصحة للاستخدام خارج الاستطباب. وبعد الموافقة، يمكن استيراده بوصفة عبر اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB)، بشرط أن يدفع المريض تكلفته بنفسه. وفي بعض الحالات، يمكن أيضًا جلبه عبر TEB بقرار قضائي بعد موافقة وزارة الصحة للاستخدام خارج الاستطباب.

آلية المقاومة

لا توجد حتى اليوم آلية موصوفة جيدًا.

الامتصاص

يبلغ التوافر الحيوي الفموي %77. وتصل مستويات الدواء إلى الذروة بعد 1.3-1.8 ساعة من تناوله. وتقلل الأطعمة عالية الدهون AUC بنسبة %16 وCmax بنسبة %31. ويبين AUC المدة التي يقضيها الدواء في الجسم والكمية الممتصة منه. ويبين Cmax أعلى مستوى يبلغه الدواء في الجسم. وتعني هذه المعلومات أن الوجبات عالية الدهون قد تقلل فعالية الدواء.

التوزيع

يرتبط %91 من جزيئات الدواء ببروتينات البلازما. وتُبلغ مستويات حالة الاتزان خلال نحو 8 أيام.

الاستقلاب

يُستقلب معظم الدواء في الكبد أساسًا بواسطة الإنزيمات الميكروسومية CYP3A4، مع مساهمات صغيرة لإنزيمي CYP2C8 وUGT1A9. وتُطرح من الجرعة المعطاة نسبة %49 في البول و%42 في البراز. ويبلغ عمره النصفي النهائي نحو 17.4 ساعة.

نظام الجرعات

الجرعة الموصى بها 500 mg فمويًا مرة واحدة يوميًا. ويعني ذلك تناول 2 قرص بتركيز 250 mg. ويمكن تناول الأقراص على معدة فارغة أو ممتلئة، ويُوصى بتناولها في الوقت نفسه كل يوم.

لعبوة 1 (تحتوي أقراصًا بتركيز 250 mg وعددها 60 قرصًا فمويًا)، السعر الأمريكي 31.687 دولارًا.

التفاعلات الدوائية

• قد تقلل أدوية مثل كيتوكونازول وإيتراكونازول وإريثرومايسين وكلاريثرومايسين وأتازانافير وإندينافير ونيفازودون ونيلفينافير وريتونافير وساكوينافير وتيليثرومايسين وفوريكونازول سرعة استقلاب إيفوسيدينيب، مما قد يزيد مستويات الدواء والسمية المحتملة.
• قد تزيد أدوية مثل ريفامبين وفينيتوين وفينوباربيتال وكاربامازيبين وعشبة القديس يوحنا سرعة استقلاب إيفوسيدينيب، مما قد يؤدي إلى مستويات دوائية فعالة أقل.

مسائل تستدعي اهتمامًا خاصًا

• القصور الكبدي: لا يلزم تعديل الجرعة للمرضى ذوي القصور الكبدي الخفيف أو المتوسط. ولم يُدرس لدى ذوي القصور الشديد، ولا توجد توصيات رسمية للجرعة في هذه الحالة.
• القصور الكلوي: لا يلزم تعديل الجرعة للمرضى ذوي القصور الكلوي الخفيف أو المتوسط (CrCl >30 mL/دقيقة). ولم يُدرس لدى ذوي القصور الشديد أو الخاضعين لغسيل الدم، ولا توجد توصيات رسمية للجرعة في هذه الحالة.
• المراقبة والفحوص:
  • يجب مراقبة تعداد الدم الكامل، أي الهيموغرام، وكيمياء الدم في البداية، أسبوعيًا على الأقل خلال الشهر الأول، وكل أسبوعين في الشهر الثاني، ثم شهريًا طوال مدة العلاج.
  • راقبوا مستويات CPK في المصل أسبوعيًا خلال الشهر الأول من العلاج.
  • لأن علاج إيفوسيدينيب قد يطيل فترة QTc في تخطيط القلب EKG، راقبوا التخطيط خلال أول 3 أسابيع مرة أسبوعيًا على الأقل، ثم مرة شهريًا على الأقل طوال العلاج. وتجنبوا الاستخدام المتزامن لأدوية أخرى قد تطيل QTc.
  • إذا لزم إعطاء مثبط قوي لـ CYP3A4 بالتزامن، فقللوا جرعة إيفوسيدينيب.
• متلازمة التمايز: متلازمة التمايز من مضاعفات علاج إيفوسيدينيب، وقد تهدد الحياة إذا لم تُعالج بصورة مناسبة. ويمكن أن تظهر منذ بدء العلاج في موعد مبكر يبلغ 10 أيام، أو متأخر يبلغ 5 أشهر. وإذا نشأت، يجب بدء ديكساميثازون بجرعة 10 mg بالطريق IV كل 12 ساعة، ومراقبة المرضى ديناميكيًا دمويًا حتى التحسن. وعند كثرة الكريات البيضاء دون عدوى، يجب بدء هيدروكسي يوريا أو فصادة الكريات البيضاء. وهذا تحذير ضمن مربع أسود.
• الاعتلال العصبي ومتلازمة غيلان باريه: لارتباط علاج إيفوسيدينيب بمتلازمة غيلان باريه، راقبوا المرضى لرصد علامات الاعتلال العصبي الحركي و/أو الحسي أو أعراضه.
• الحمل ومنع الحمل: قد يسبب ضررًا للجنين عند إعطائه للحامل. ويجب أن تستخدم النساء القادرات على الإنجاب وسيلة فعالة لمنع الحمل أثناء العلاج ولمدة لا تقل عن 30 يومًا بعد آخر جرعة. ويجب تجنب الرضاعة الطبيعية.

الآثار الجانبية

من الآثار الجانبية الشائعة لدى متلقي إيفوسيدينيب لعلاج سرطان الأقنية الصفراوية التعب/الوهن والغثيان والإسهال وألم البطن، الاستسقاء في البطن، والقيء والسعال وفقدان الشهية. وقد ظهرت هذه الآثار في الدراسة التي أدت إلى موافقة FDA على إيفوسيدينيب لعلاج سرطان الأقنية الصفراوية، في الدراسة المسماة Study AG120-C-005 لدى أكثر من %20 من المرضى.

الآثار الجانبية العامة للدواء هي التالية، من الشائعة إلى النادرة:

1. تثبيط نخاع العظم (انخفاض قيم الدم)، مع فقر الدم وقلة الصفيحات وقلة العدلات.
2. الإسهال والغثيان/القيء وألم البطن.
3. متلازمة تمايز IDH، مع ضيق النفس ونقص الأكسجة والارتشاحات الرئوية والانصباب الجنبي والحمى وألم العظام والوذمة المحيطية والانصباب التاموري. ولوحظ أيضًا اضطراب وظائف الكبد والكلى وأعضاء متعددة.
4. التعب وفقدان الشهية (انخفاض الرغبة في الطعام ونقص الوزن).
5. إطالة QTc في تخطيط القلب EKG.
6. متلازمة غيلان باريه.