Ivosidenib (Tibsovo) nədir? FDA təsdiqlərinin tarixçəsi

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi 20 iyul 2018)
• Təsiredici maddənin adı: Ivosidenib
• Ticarət adı: Tibsovo
• Tətbiq forması: Tablet (250 mg forması mövcuddur)
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, IDH1 inhibitoru
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş agent
• İstehsalçı: Servier Pharmaceuticals
• Türkiyədə paylanması: Hələ yoxdur
• Təsdiqləndiyi xərçəng: Kəskin mieloid leykoz (AML), xolangiokarsinoma və mielodisplastik sindromlar (MSD). Xəstələr qanda, sümük iliyində və ya şiş toxumasında IDH1 mutasiyalarının mövcudluğuna görə seçilməlidir.

Ivosidenib-in təsir mexanizmi

Ivosidenib mutant izositrat dehidrogenaza 1 (IDH1) fermentini inhibə edir, yəni onun aktivliyini basqılayır. IDH1 normalda enerji molekulu növü olan izositratı alfa-ketoqlutarata çevirən fermentdir. Lakin mutasiyaya uğramış IDH1 alfa-ketoqlutaratı anormal metabolit olan 2-hidroksiqlutarata (2-HG) çevirir. 2-HG-nin yığılması hüceyrələrin diferensiasiyasına mane olur və bədxassəli (xərçəngli) hüceyrələrin yaranmasını və böyüməsini təşviq edir.

Ivosidenib-in basqılayıcı təsiri sayəsində mutant IDH1 fermentinin aktivliyi azalır və nəticədə 2-HG səviyyələri aşağı düşür. 2-HG səviyyələrinin bu azalması mieloid diferensiasiyanın başlanmasına və yetkin mieloid hüceyrələrin sayının artmasına səbəb olur.

Bu təsir mexanizmi ivosidenib-in IDH1 mutasiyalı kəskin mieloid leykoz (AML), mielodisplastik sindromlar (MDS) və xolangiokarsinoma kimi xəstəliklərin müalicəsində necə istifadə oluna biləcəyini izah edir. Ivosidenib anormal 2-HG istehsalını azaltmaqla bədxassəli hüceyrələrin diferensiasiyasına imkan verir və bu da xəstəliyi nəzarətə almağa və müalicə etməyə kömək edir.

Ivosidenib üçün FDA təsdiq cədvəli

• 20 iyul 2018: Tibsovo (ivosidenib) IDH1 mutasiyalı residivləşən və ya refrakter kəskin mieloid leykoz (AML) üçün təsdiq aldı.
• 2 may 2019: Tibsovo intensiv kimyaterapiyaya uyğun olmayan, yeni diaqnoz qoyulmuş IDH1 mutant kəskin mieloid leykozu (AML) olan yetkin xəstələr üçün monoterapiya kimi təsdiq aldı.
• 25 avqust 2021: Tibsovo IDH1 mutasiyalı xolangiokarsinoma (öd axarı xərçəngi) üçün təsdiq aldı.
• 25 may 2022: Tibsovo yeni diaqnoz qoyulmuş IDH1 mutasiyalı kəskin mieloid leykoz xəstələri üçün Azacitidine ilə kombinasiyada təsdiq aldı.
• 24 oktyabr 2023: Tibsovo IDH1 mutasiyalı residivləşən və ya refrakter mielodisplastik sindromların (MDS) müalicəsi üçün təsdiq aldı.

Ivosidenib-in Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

Ivosidenib təsiredici maddəli Tibsovo dərmanı hələ Türkiyə Respublikası Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən qeydiyyata alınmayıb. Həmçinin hələ SGK-nın (Sosial Təminat Qurumu) ödəniş təminatına daxil edilməyib.

Türkiyədə mövcud dərman olmadığı üçün istifadə nəzərdə tutulduqda əvvəlcə xəstəni izləyən və müalicə edən tibbi onkologiya mütəxəssisi Səhiyyə Nazirliyindən göstərişdənkənar istifadə icazəsi almalıdır. İcazədən sonra reseptlə və xərcini xəstənin özü ödəməsi şərtilə dərman Türk Əczaçıları Birliyi (TEB) vasitəsilə idxal edilə bilər. Bəzi hallarda Səhiyyə Nazirliyinin göstərişdənkənar istifadə icazəsindən sonra məhkəmə qərarı ilə də dərman TEB vasitəsilə gətirilə bilir.

Davamlılığın mexanizmi

Bu günədək yaxşı xarakterizə edilmiş mexanizm yoxdur.

Sorulma

Oral biomənimsənilmə 77%-dir. Dərman səviyyəsi qəbuldan 1,3-1,8 saat sonra zirvəyə çatır. Yağ tərkibi yüksək qidalar AUC-ni 16% və Cmax-ı 31% azaldır. AUC dərmanın bədəndə nə qədər vaxt qaldığını və nə qədərinin sorulduğunu göstərir. Cmax dərmanın bədəndə çatdığı ən yüksək səviyyəni göstərir. Bu məlumat yağ tərkibi yüksək yeməklərin dərmanın effektivliyini azalda biləcəyi mənasına gəlir.

Paylanma

Dərman molekullarının 91%-i plazma zülallarına bağlanır. Tarazlıq vəziyyətində dərman səviyyələri təxminən 8 gün ərzində əldə olunur.

Metabolizm

Dərmanın böyük hissəsi qaraciyərdə əsasən CYP3A4 mikrosomal fermentləri tərəfindən metabolizə olunur; CYP2C8 və UGT1A9 fermentlərinin də metabolizmə kiçik töhfəsi var. Verilən dozanın 49%-u sidiklə, 42%-si nəcislə xaric olur. Terminal yarımxaricolma müddəti təxminən 17,4 saatdır.

Doza intervalı

Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə ağızdan qəbul edilən 500 mg dərmandır. Bu, 2 ədəd 250 mg tablet deməkdir. Tabletlər ac və ya tox qarına qəbul edilə bilər. Hər gün eyni vaxtda qəbulu tövsiyə olunur.

1 qutu (250 mg-lıq 60 oral tablet) dərman üçün ABŞ qiyməti 31687 dollardır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin və voriconazole kimi dərmanlar ivosidenib-in metabolizm sürətini azalda bilər. Bu da dərman səviyyəsinin yüksəlməsinə və potensial olaraq toksikliyin artmasına səbəb ola bilər.
• Rifampin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin və St. John’s Wort kimi dərmanlar ivosidenib-in metabolizm sürətini artıra və beləliklə dərmanın effektiv səviyyəsinin azalmasına səbəb ola bilər.

Xüsusi diqqət tələb edən məsələlər

• Qaraciyər çatışmazlığı: Yüngül və ya orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə doza düzəlişi tələb olunmur. Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə araşdırılmayıb və bu halda dozaya dair rəsmi tövsiyə yoxdur.
• Böyrək çatışmazlığı: Yüngül və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (CrCl >30 mL/min) doza düzəlişi tələb olunmur. Ağır böyrək çatışmazlığı olan və ya hemodializ alan xəstələrdə araşdırılmayıb və bu halda dozaya dair rəsmi tövsiyə yoxdur.
• İzləmə və testlər:
  • Başlanğıcda, ilk ay ən azı həftədə bir, ikinci ay iki həftədən bir və müalicə müddəti boyunca ayda bir dəfə tam qan sayımı (hemoqram) və qan biokimyası izlənməlidir.
  • Müalicənin ilk ayında serum CPK səviyyələrini həftəlik izləyin.
  • Ivosidenib müalicəsi EKQ-də QTc intervalını uzada bildiyi üçün ilk 3 həftə ən azı həftədə bir, sonra isə müalicə müddəti boyunca ən azı ayda bir EKQ izləyin. QTc intervalını uzada biləcək digər dərmanların eyni vaxtda istifadəsindən uzaq durun.
  • Güclü CYP3A4 inhibitorunun birlikdə verilməsi zəruridirsə, ivosidenib dozasını azaldın.
• Diferensiasiya sindromu: Diferensiasiya sindromu ivosidenib müalicəsinin ağırlaşmasıdır və düzgün müalicə edilmədikdə həyat üçün təhlükəli ola bilər. Müalicəyə başladıqdan ən tez 10 gün və ən gec 5 ay ərzində yarana bilər. Bu hal inkişaf edərsə, hər 12 saatdan bir 10 mg IV deksametazon başlanmalı və xəstələr yaxşılaşanadək hemodinamik izləmə altında olmalıdırlar. İnfeksiya olmadan leykositoz olduqda hidroksiurea və ya leykaferez müalicəsi başlanmalıdır. Bu, black box (qara qutu) xəbərdarlığıdır.
• Neyropatiya və Guillain-Barre sindromu: Ivosidenib müalicəsi Guillain-Barre sindromu ilə əlaqələndirildiyi üçün xəstələri motor və/və ya hissiyyat neyropatiyasının əlamət və simptomları baxımından izləyin.
• Hamiləlik və kontrasepsiya: Hamilə qadına verildikdə dölə zərər yetirə bilər. Reproduktiv potensialı olan qadınlar dərman müalicəsi zamanı və son dozadan ən azı 30 gün sonra effektiv kontrasepsiya üsulundan istifadə etməlidirlər. Əmizdirmədən uzaq durmaq lazımdır.

Yan təsirlər

Xolangiokarsinomanın müalicəsi üçün ivosidenib alan xəstələrdə tez-tez rast gəlinən yan təsirlərə yorğunluq/asteniya, ürəkbulanma, ishal, qarın ağrısı, qarında assit, qusma, öskürək və iştahsızlıq daxildir. Bu yan təsirlər ivosidenib-in xolangiokarsinoma müalicəsində FDA təsdiqi almasına gətirən Study AG120-C-005 adlı tədqiqatda xəstələrin 20%-dən çoxunda müşahidə edilib.

Dərmanın ümumi yan təsirləri belədir (tez-tez rast gəlinəndən nadirə doğru):

1. Mielosupressiya (qan göstəricilərinin azalması), anemiya, trombositopeniya və neytropeniya ilə birlikdə.
2. İshal, ürəkbulanma/qusma, qarın ağrısı.
3. IDH diferensiasiya sindromu, təngnəfəslik, hipoksiya, ağciyər infiltratları, plevral maye, qızdırma, sümük ağrısı, periferik ödem və perikardial maye ilə birlikdə. Qaraciyər, böyrək və çoxorqan funksiyası pozuntuları da müşahidə edilib.
4. Yorğunluq və anoreksiya (iştahanın azalması, arıqlama).
5. EKQ-də QTc uzanması.
6. Guillain-Barre sindromu.