ایووسیدنیب (Tibsovo) چیست؟ تاریخچه تأیید FDA

• مورد تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 20 ژوئیه 2018)
• نام ماده مؤثره: ایووسیدنیب
• نام روی جعبه: Tibsovo
• روش تجویز: قرص (شکل 250 mg موجود است)
• رده: مهارکننده انتقال پیام، مهارکننده IDH1
• دسته: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Servier Pharmaceuticals
• توزیع در ترکیه: هنوز وجود ندارد
• سرطان دارای تأیید: لوسمی میلوئید حاد (AML)، کلانژیوکارسینوم و سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MSD). بیماران باید بر اساس وجود جهش‌های IDH1 در خون، مغز استخوان یا بافت تومور انتخاب شوند.

سازوکار اثر ایووسیدنیب

ایووسیدنیب آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز 1 جهش‌یافته (IDH1) را مهار می‌کند، یعنی فعالیت آن را کاهش می‌دهد. IDH1 آنزیمی است که معمولاً ایزوسیترات، نوعی مولکول انرژی، را به آلفاکتوگلوتارات تبدیل می‌کند؛ اما IDH1 جهش‌یافته آلفاکتوگلوتارات را به متابولیتی غیرطبیعی به نام 2-هیدروکسی‌گلوتارات (2-HG) تبدیل می‌کند. تجمع 2-HG از تمایز سلولی جلوگیری می‌کند و تشکیل و رشد سلول‌های بدخیم (سرطانی) را تشویق می‌کند.

با اثر مهاری ایووسیدنیب، فعالیت آنزیم IDH1 جهش‌یافته مهار و در نتیجه سطح 2-HG کاهش می‌یابد. این کاهش سطح 2-HG موجب تحریک تمایز میلوئیدی و افزایش تعداد سلول‌های میلوئیدی بالغ می‌شود.

این سازوکار توضیح می‌دهد چگونه می‌توان از ایووسیدنیب در درمان بیماری‌هایی مانند لوسمی میلوئید حاد (AML)، سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) و کلانژیوکارسینوم دارای جهش IDH1 استفاده کرد. ایووسیدنیب با کاهش تولید غیرطبیعی 2-HG، تمایز سلول‌های بدخیم را ممکن می‌کند و به کنترل و درمان بیماری کمک می‌کند.

جدول زمانی تأییدهای FDA برای ایووسیدنیب

• 20 ژوئیه 2018: Tibsovo (ایووسیدنیب) برای لوسمی میلوئید حاد (AML) عودکرده یا مقاوم دارای جهش IDH1 تأیید شد.
• 2 مه 2019: Tibsovo به‌صورت تک‌درمانی برای بزرگسالان مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) تازه‌تشخیص‌داده‌شده با IDH1 جهش‌یافته که برای شیمی‌درمانی فشرده مناسب نیستند، تأیید شد.
• 25 اوت 2021: Tibsovo برای کلانژیوکارسینوم (سرطان مجرای صفراوی) دارای جهش IDH1 تأیید شد.
• 25 مه 2022: Tibsovo همراه با آزاسیتیدین برای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد تازه‌تشخیص‌داده‌شده با جهش IDH1 تأیید شد.
• 24 اکتبر 2023: Tibsovo برای درمان سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) عودکرده یا مقاوم دارای جهش IDH1 تأیید شد.

وضعیت مجوز و بازپرداخت ایووسیدنیب در ترکیه

داروی Tibsovo با ماده مؤثره ایووسیدنیب هنوز از وزارت بهداشت جمهوری ترکیه مجوز نگرفته است. همچنین هنوز تحت پوشش بازپرداخت SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) قرار نگرفته است.

چون این دارو در ترکیه موجود نیست، اگر قرار باشد مصرف شود، ابتدا متخصص انکولوژی پزشکی مسئول پیگیری و درمان بیمار باید از وزارت بهداشت تأیید مصرف خارج از اندیکاسیون بگیرد. پس از تأیید، دارو با نسخه و به شرط پرداخت هزینه توسط بیمار، از راه اتحادیه داروسازان ترکیه (TEB) قابل‌واردات است. در برخی موارد، پس از تأیید مصرف خارج از اندیکاسیون از سوی وزارت بهداشت، با حکم دادگاه نیز می‌توان دارو را از طریق TEB وارد کرد.

سازوکار مقاومت

تا امروز سازوکار به‌خوبی مشخص‌شده‌ای وجود ندارد.

جذب

فراهمی زیستی خوراکی 77% است. زمان رسیدن سطح دارو به اوج، 1,3-1,8 ساعت پس از مصرف است. غذاهای پرچرب AUC را 16% و Cmax را 31% کاهش می‌دهند. AUC نشان می‌دهد دارو چه مدت در بدن می‌ماند و چه مقدار از آن جذب می‌شود. Cmax بالاترین سطحی را نشان می‌دهد که دارو در بدن به آن می‌رسد. این اطلاعات به این معناست که وعده‌های پرچرب ممکن است اثربخشی دارو را کاهش دهند.

توزیع

91% مولکول‌های دارو به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند. سطح دارو در حالت تعادل تقریباً طی 8 روز حاصل می‌شود.

متابولیسم

بیشتر دارو در کبد و عمدتاً توسط آنزیم‌های میکروزومی CYP3A4 متابولیزه می‌شود؛ آنزیم‌های CYP2C8 و UGT1A9 نیز سهم کوچکی در متابولیسم دارند. از دوز تجویزشده، 49% با ادرار و 42% با مدفوع دفع می‌شود. نیمه‌عمر نهایی تقریباً 17,4 ساعت است.

برنامه دوز

دوز توصیه‌شده 500 mg خوراکی روزی یک‌بار است؛ یعنی 2 قرص 250 mg. قرص‌ها را می‌توان با معده خالی یا همراه غذا مصرف کرد. توصیه می‌شود هر روز در ساعت یکسانی مصرف شوند.

برای 1 جعبه دارو (60 قرص خوراکی 250 mg)، قیمت ایالات متحده 31687 دلار است.

تداخل‌های دارویی

• داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، اریترومایسین، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین و وریکونازول ممکن است سرعت متابولیسم ایووسیدنیب را کاهش دهند و موجب افزایش سطح دارو و احتمال افزایش سمیت شوند.
• داروهایی مانند ریفامپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، کاربامازپین و St. John’s Wort ممکن است سرعت متابولیسم ایووسیدنیب را افزایش دهند و سطح مؤثر دارو را کاهش دهند.

موارد نیازمند توجه ویژه

• نارسایی کبد: در بیماران دارای نارسایی خفیف یا متوسط کبد، تنظیم دوز لازم نیست. در نارسایی شدید کبد مطالعه نشده و توصیه رسمی درباره دوز در این وضعیت وجود ندارد.
• نارسایی کلیه: در بیماران دارای نارسایی خفیف یا متوسط کلیه (CrCl >30 mL/dak)، تنظیم دوز لازم نیست. در نارسایی شدید کلیه یا افراد تحت همودیالیز مطالعه نشده و توصیه رسمی درباره دوز در این وضعیت وجود ندارد.
• پایش و آزمایش‌ها:
  • در شروع، طی ماه نخست دست‌کم هفته‌ای یک‌بار، طی ماه دوم هر دو هفته یک‌بار و در ادامه درمان ماهی یک‌بار، شمارش کامل خون (هموگرام) و بیوشیمی خون باید پایش شود.
  • در ماه نخست درمان، سطح CPK سرم را هر هفته پایش کنید.
  • چون درمان ایووسیدنیب ممکن است فاصله QTc را در EKG طولانی کند، طی 3 هفته نخست دست‌کم هفته‌ای یک‌بار و سپس در طول درمان دست‌کم ماهی یک‌بار EKG را پایش کنید. از مصرف هم‌زمان دیگر داروهایی که ممکن است فاصله QTc را طولانی کنند، پرهیز کنید.
  • اگر تجویز هم‌زمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 لازم است، دوز ایووسیدنیب را کاهش دهید.
• سندرم تمایز: سندرم تمایز یکی از عوارض درمان ایووسیدنیب است و اگر درست درمان نشود ممکن است تهدیدکننده حیات باشد. ممکن است زودترین زمان در 10 روز و دیرترین زمان در 5 ماه پس از آغاز درمان رخ دهد. در صورت ایجاد این وضعیت، باید دگزامتازون 10 mg به‌صورت IV هر 12 ساعت آغاز شود و بیماران تا بهبود تحت پایش همودینامیک قرار گیرند. در صورت وجود لکوسیتوز بدون عفونت، هیدروکسی‌اوره یا لکافرز باید آغاز شود. این یک هشدار black box (جعبه سیاه) است.
• نوروپاتی و سندرم گیلن‌باره: چون درمان ایووسیدنیب با سندرم گیلن‌باره مرتبط دانسته شده، بیماران را از نظر علائم یا نشانه‌های نوروپاتی حرکتی و/یا حسی پایش کنید.
• بارداری و پیشگیری از بارداری: تجویز به زن باردار ممکن است به جنین آسیب برساند. زنان دارای توان باروری باید در طول درمان دارویی و دست‌کم تا 30 روز پس از آخرین دوز از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. باید از شیردهی پرهیز شود.

عوارض جانبی

در میان بیماران دریافت‌کننده ایووسیدنیب برای درمان کلانژیوکارسینوم، عوارض شایع شامل خستگی/آستنی، تهوع، اسهال، درد شکم، آسیت شکمی، استفراغ، سرفه و کاهش اشتها هستند. این عوارض در مطالعه‌ای که تأیید FDA ایووسیدنیب را برای درمان کلانژیوکانسر به همراه داشت، یعنی مطالعه‌ای به نام Study AG120-C-005 در بیش از 20% بیماران دیده شدند.

عوارض جانبی کلی دارو از شایع به نادر به این صورت‌اند:

1. سرکوب مغز استخوان (کاهش مقادیر خونی) همراه با کم‌خونی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی.
2. اسهال، تهوع/استفراغ و درد شکم.
3. سندرم تمایز IDH، همراه با تنگی نفس، هیپوکسی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور، تب، درد استخوان، ادم محیطی و افیوژن پریکارد. اختلال عملکرد کبد، کلیه و چند اندام نیز مشاهده شده است.
4. خستگی و آنورکسی (کاهش اشتها و لاغری).
5. طولانی شدن QTc در EKG.
6. سندرم گیلن‌باره.