რა არის ივოსიდენიბი (Tibsovo)? FDA-ის დამტკიცების ისტორია

• FDA-ის მიერ დამტკიცებულია: დიახ, პირველად დამტკიცდა 2018 წლის 20 ივლისს
• მოქმედი ნივთიერების სახელი: ივოსიდენიბი
• სავაჭრო დასახელება: Tibsovo
• გამოყენების ფორმა: ტაბლეტი, ხელმისაწვდომია 250 mg ფორმა
• კლასი: სიგნალის გადაცემის ინჰიბიტორი, IDH1-ის ინჰიბიტორი
• კატეგორია: მიზანმიმართული მოქმედების პრეპარატი
• მწარმოებელი: Servier Pharmaceuticals
• თურქეთში დისტრიბუცია: ჯერ არ არის
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: მწვავე მიელოიდური ლეიკემია (AML), ქოლანგიოკარცინომა და მიელოდისპლაზიური სინდრომები (MSD). პაციენტები სისხლში, ძვლის ტვინში ან სიმსივნურ ქსოვილში IDH1 მუტაციების არსებობის მიხედვით უნდა შეირჩეს.

ივოსიდენიბის მოქმედების მექანიზმი

ივოსიდენიბი მუტანტ იზოციტრატდეჰიდროგენაზა 1 (IDH1) ფერმენტს ინჰიბირებს, ანუ მის აქტივობას თრგუნავს. IDH1 ფერმენტია, რომელიც ჩვეულებრივ ენერგიის ერთგვარ მოლეკულას, იზოციტრატს, ალფა-კეტოგლუტარატად გარდაქმნის. მუტანტი IDH1 კი ალფა-კეტოგლუტარატს არანორმალურ მეტაბოლიტად, 2-ჰიდროქსიგლუტარატად (2-HG), გარდაქმნის. 2-HG-ის დაგროვება უჯრედების დიფერენციაციას აფერხებს და ავთვისებიანი, ანუ კიბოს უჯრედების წარმოქმნასა და ზრდას უწყობს ხელს.

ივოსიდენიბის დამთრგუნველი მოქმედების შედეგად მუტანტი IDH1 ფერმენტის აქტივობა ითრგუნება და, შესაბამისად, 2-HG-ის დონე მცირდება. 2-HG-ის დონის ეს შემცირება მიელოიდური დიფერენციაციის გააქტიურებასა და მომწიფებული მიელოიდური უჯრედების რაოდენობის ზრდას იწვევს.

მოქმედების ეს მექანიზმი ხსნის, როგორ შეიძლება ივოსიდენიბის გამოყენება IDH1 მუტაციის მქონე მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (AML), მიელოდისპლაზიური სინდრომებისა (MDS) და ქოლანგიოკარცინომის სამკურნალოდ. არანორმალური 2-HG-ის წარმოქმნის შემცირებით ივოსიდენიბი ავთვისებიანი უჯრედების დიფერენციაციას უზრუნველყოფს, რაც დაავადების კონტროლსა და მკურნალობას ხელს უწყობს.

ივოსიდენიბის FDA-ის დამტკიცებების ქრონოლოგია

• 2018 წლის 20 ივლისი: Tibsovo (ივოსიდენიბი) დამტკიცდა IDH1 მუტაციის მქონე მორეციდივე ან რეფრაქტერული მწვავე მიელოიდური ლეიკემიისთვის (AML).
• 2019 წლის 2 მაისი: Tibsovo მონოთერაპიის სახით დამტკიცდა IDH1 მუტაციის მქონე, ახლად დიაგნოსტირებული მწვავე მიელოიდური ლეიკემიით (AML) დაავადებული ზრდასრული პაციენტებისთვის, რომლებიც ინტენსიური ქიმიოთერაპიისთვის შესაფერისი არ არიან.
• 2021 წლის 25 აგვისტო: Tibsovo-მ IDH1 მუტაციის მქონე ქოლანგიოკარცინომისთვის, ანუ სანაღვლე სადინრის კიბოსთვის, დამტკიცება მიიღო.
• 2022 წლის 25 მაისი: Tibsovo აზაციტიდინთან კომბინაციაში დამტკიცდა ახლად დიაგნოსტირებული, IDH1 მუტაციის მქონე მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის პაციენტებისთვის.
• 2023 წლის 24 ოქტომბერი: Tibsovo-მ IDH1 მუტაციის მქონე მორეციდივე ან რეფრაქტერული მიელოდისპლაზიური სინდრომების (MDS) მკურნალობისთვის დამტკიცება მიიღო.

ივოსიდენიბის რეგისტრაციისა და ანაზღაურების სტატუსი თურქეთში

ივოსიდენიბის შემცველი პრეპარატი Tibsovo თურქეთის რესპუბლიკის ჯანმრთელობის სამინისტროს მიერ ჯერ რეგისტრირებული არ არის. ის ასევე ჯერ არ შედის SGK-ის, სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების, ანაზღაურების ფარგლებში.

ვინაიდან პრეპარატი თურქეთში ხელმისაწვდომი არ არის, მისი გამოყენების სურვილის შემთხვევაში პაციენტის მკურნალმა სამედიცინო ონკოლოგმა ჯერ ჯანმრთელობის სამინისტროსგან დამტკიცებული ჩვენების ფარგლებს გარეთ გამოყენების ნებართვა უნდა მიიღოს. ნებართვის შემდეგ, რეცეპტით, თურქეთის ფარმაცევტთა ასოციაციის (TEB) მეშვეობით პრეპარატის იმპორტი შესაძლებელია იმ პირობით, რომ ღირებულებას თავად პაციენტი დაფარავს. ზოგიერთ შემთხვევაში ჯანმრთელობის სამინისტროს ამ ნებართვის შემდეგ, სასამართლოს გადაწყვეტილებითაც შესაძლებელია პრეპარატის TEB-ის მეშვეობით შემოტანა.

რეზისტენტობის მექანიზმი

დღემდე კარგად დახასიათებული მექანიზმი არ არსებობს.

შეწოვა

პერორალური ბიოშეღწევადობა 77%-ია. მიღებიდან პრეპარატის მაქსიმალური დონის მიღწევამდე 1,3-1,8 საათი გადის. ცხიმის მაღალი შემცველობის საკვები AUC-ს 16%-ით, ხოლო Cmax-ს 31%-ით ამცირებს. AUC აჩვენებს, რამდენ ხანს რჩება პრეპარატი ორგანიზმში და მისი რა რაოდენობა შეიწოვება. Cmax ორგანიზმში პრეპარატის მიღწეულ უმაღლეს დონეს აღნიშნავს. ეს ინფორმაცია ნიშნავს, რომ ცხიმიანი საკვები შეიძლება პრეპარატის ეფექტიანობას ამცირებდეს.

განაწილება

პრეპარატის მოლეკულების 91% პლაზმის ცილებს უკავშირდება. წონასწორული დონე დაახლოებით 8 დღეში მიიღწევა.

მეტაბოლიზმი

პრეპარატის უმეტესი ნაწილი ღვიძლში, ძირითადად CYP3A4 მიკროსომული ფერმენტებით მეტაბოლიზდება; CYP2C8 და UGT1A9 ფერმენტებსაც მცირე წვლილი შეაქვს. მიღებული დოზის 49% შარდით, ხოლო 42% განავლით გამოიყოფა. ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 17,4 საათია.

დოზირება

რეკომენდებული დოზაა პერორალურად 500 mg დღეში ერთხელ, ანუ 250 mg-იანი 2 ტაბლეტი. ტაბლეტების მიღება შეიძლება უზმოზე ან საკვებთან ერთად. რეკომენდებულია მათი ყოველდღე დღის ერთსა და იმავე დროს მიღება.

პრეპარატის 1 შეფუთვის, ანუ 250 mg-იანი 60 პერორალური ტაბლეტის, ფასი აშშ-ში 31687 დოლარია.

ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან

• კეტოკონაზოლმა, იტრაკონაზოლმა, ერითრომიცინმა, კლარითრომიცინმა, ატაზანავირმა, ინდინავირმა, ნეფაზოდონმა, ნელფინავირმა, რიტონავირმა, საკვინავირმა, ტელითრომიცინმა და ვორიკონაზოლმა შეიძლება ივოსიდენიბის მეტაბოლიზმის სიჩქარე შეამციროს. შედეგად მისი დონე და პოტენციურად ტოქსიკურობაც იზრდება.
• რიფამპინმა, ფენიტოინმა, ფენობარბიტალმა, კარბამაზეპინმა და კრაზანამ (St. John’s Wort) შეიძლება ივოსიდენიბის მეტაბოლიზმის სიჩქარე გაზარდოს და ამით პრეპარატის ეფექტიანი დონე შეამციროს.

საკითხები, რომლებიც განსაკუთრებულ ყურადღებას მოითხოვს

• ღვიძლის უკმარისობა: ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში პრეპარატი შესწავლილი არ არის და ამ მდგომარეობისთვის დოზის ოფიციალური რეკომენდაციები არ არსებობს.
• თირკმლის უკმარისობა: თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის უკმარისობისას (CrCl >30 mL/წთ) დოზის კორექცია საჭირო არ არის. თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე ან ჰემოდიალიზზე მყოფ პაციენტებში პრეპარატი შესწავლილი არ არის და ამ მდგომარეობებისთვის დოზის ოფიციალური რეკომენდაციები არ არსებობს.
• მონიტორინგი და გამოკვლევები:
  • სისხლის საერთო ანალიზი, ანუ ჰემოგრამა, და სისხლის ბიოქიმიური მაჩვენებლები უნდა გაკონტროლდეს მკურნალობის დაწყებამდე, პირველ თვეში სულ მცირე კვირაში ერთხელ, მეორე თვეში ყოველ ორ კვირაში, შემდეგ კი მკურნალობის განმავლობაში თვეში ერთხელ.
  • მკურნალობის პირველ თვეში სისხლის შრატში CPK-ის დონე ყოველკვირეულად აკონტროლეთ.
  • რადგან ივოსიდენიბმა შეიძლება ეკგ-ზე QTc ინტერვალი გაახანგრძლივოს, ეკგ მკურნალობის პირველი 3 კვირის განმავლობაში სულ მცირე კვირაში ერთხელ, შემდეგ კი მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში სულ მცირე თვეში ერთხელ გააკონტროლეთ. მოერიდეთ QTc ინტერვალის გამახანგრძლივებელი სხვა პრეპარატების ერთდროულ გამოყენებას.
  • თუ ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორის ერთდროულად გამოყენება აუცილებელია, ივოსიდენიბის დოზა შეამცირეთ.
• დიფერენციაციის სინდრომი: დიფერენციაციის სინდრომი ივოსიდენიბით მკურნალობის გართულებაა და სათანადო მკურნალობის გარეშე შესაძლოა სიცოცხლისთვის საშიში იყოს. ის მკურნალობის დაწყებიდან ყველაზე ადრე 10 დღეში და ყველაზე გვიან 5 თვეში შეიძლება გამოვლინდეს. ამ მდგომარეობის განვითარებისას დექსამეტაზონი 10 mg IV ყოველ 12 საათში უნდა დაიწყოს, ხოლო პაციენტები გაუმჯობესებამდე ჰემოდინამიკური მონიტორინგის ქვეშ უნდა იყვნენ. ინფექციის გარეშე ლეიკოციტოზის არსებობისას ჰიდროქსიურეით მკურნალობა ან ლეიკაფერეზი უნდა დაიწყოს. ეს black box, ანუ შავი ჩარჩოთი გამოკვეთილი გაფრთხილებაა.
• ნეიროპათია და გიიენ-ბარეს სინდრომი: ვინაიდან ივოსიდენიბით მკურნალობა გიიენ-ბარეს სინდრომს დაუკავშირდა, პაციენტებს მოტორული და/ან სენსორული ნეიროპათიის ნიშნებისა და სიმპტომების გამოვლენაზე დააკვირდით.
• ორსულობა და კონტრაცეფცია: ორსულისთვის მიცემისას პრეპარატმა შეიძლება ნაყოფი დააზიანოს. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან სულ მცირე 30 დღის განმავლობაში ეფექტიანი კონტრაცეფციის მეთოდი უნდა გამოიყენონ. ძუძუთი კვებას უნდა მოერიდონ.

გვერდითი ეფექტები

ქოლანგიოკარცინომის სამკურნალოდ ივოსიდენიბის მიმღებ პაციენტებში ხშირი გვერდითი ეფექტებია დაღლილობა/ასთენია, გულისრევა, დიარეა, მუცლის ტკივილი, მუცლის ღრუში ასციტი, ღებინება, ხველა და მადის დაკარგვა. ეს გვერდითი ეფექტები ქოლანგიოკარცინომის სამკურნალოდ ივოსიდენიბისთვის FDA-ის დამტკიცების მომტან Study AG120-C-005 კვლევაში პაციენტების 20%-ზე მეტში გამოვლინდა.

პრეპარატის ზოგადი გვერდითი ეფექტებია, სიხშირის კლების მიხედვით:

1. მიელოსუპრესია, ანუ სისხლის მაჩვენებლების დაქვეითება, ანემიასთან, თრომბოციტოპენიასა და ნეიტროპენიასთან ერთად.
2. დიარეა, გულისრევა/ღებინება, მუცლის ტკივილი.
3. IDH დიფერენციაციის სინდრომი ქოშინით, ჰიპოქსიით, ფილტვის ინფილტრატებით, პლევრული გამონაჟონით, ცხელებით, ძვლების ტკივილით, პერიფერიული შეშუპებითა და პერიკარდიული გამონაჟონით. ასევე აღინიშნა ღვიძლის, თირკმლისა და მრავალი ორგანოს ფუნქციის დარღვევა.
4. დაღლილობა და ანორექსია, ანუ მადის დაქვეითება და წონის კლება.
5. ეკგ-ზე QTc ინტერვალის გახანგრძლივება.
6. გიიენ-ბარეს სინდრომი.