Ivosidenib-მა მიელოდისპლაზიური სინდრომებისთვის FDA-ს დამტკიცება მიიღო

2023 წლის 24 ოქტომბერს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA), მორეციდივე ან მკურნალობის მიმართ რეზისტენტული მიელოდისპლაზიური სინდრომების (MDS) და იზოციტრატდეჰიდროგენაზა-1-ის (IDH1) მუტაციის მქონე ზრდასრული პაციენტებისთვის ivosidenib (Tibsovo, Servier Pharmaceuticals) სახელით ცნობილი პერორალური წამალი დაამტკიცა.

FDA-მ ivosidenib-ისთვის პაციენტების შესარჩევად Abbott RealTime IDH1 ტესტიც დაამტკიცა.

რა არის მიელოდისპლაზიური სინდრომები?

მიელოდისპლაზიური სინდრომები (MDS) დარღვევათა ჯგუფია, რომელიც ძვლის ტვინსა და სისხლში პათოლოგიური უჯრედების წარმოქმნას იწვევს. მდგომარეობას ახასიათებს ძვლის ტვინის უუნარობა, საკმარისი რაოდენობის ჯანმრთელი სისხლის უჯრედები წარმოქმნას. იგი ჩვეულებრივ ხანდაზმულებში გვხვდება და დროთა განმავლობაში მწვავე მიელოიდურ ლეიკემიად (AML) შეიძლება გარდაიქმნას. MDS-ით გამოწვეული პათოლოგიური უჯრედები ძვლის ტვინში გროვდება და ჯანმრთელი უჯრედების წარმოქმნას აფერხებს, რაც სისხლის უჯრედების დაბალ რაოდენობასა და შემდეგ ჯანმრთელობის სხვადასხვა პრობლემას იწვევს.

AG120-C-001 კვლევით მიღებული FDA-ს დამტკიცება

დამტკიცება დაეფუძნა AG120-C-001-ს — ღია, ერთჯგუფიან, მრავალცენტრიან კვლევას მორეციდივე ან მკურნალობის მიმართ რეზისტენტული MDS-ისა და IDH1 მუტაციის მქონე 18 ზრდასრულ პაციენტში. IDH1 მუტაციები პერიფერიულ სისხლში ან ძვლის ტვინში ადგილობრივი ან ცენტრალური დიაგნოსტიკური ტესტით გამოვლინდა და რეტროსპექტიულად Abbott RealTime IDH1 Assay-ით დადასტურდა.

Ivosidenib დაავადების პროგრესირებამდე, მიუღებელ ტოქსიკურობამდე ან ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციამდე პერორალურად, 28-დღიან ციკლებად, საწყისი ყოველდღიური 500 mg დოზით გამოიყენებოდა. მკურნალობის მედიანური ხანგრძლივობა 9,3 თვე იყო. ერთ პაციენტს ivosidenib-ით მკურნალობის შემდეგ ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია ჩაუტარდა.

ეფექტიანობა განისაზღვრა სრული რემისიის (TR) ან ნაწილობრივი რემისიის (KR) მაჩვენებლით (2006 წლის საერთაშორისო სამუშაო ჯგუფის MDS პასუხი), TR+PR ხანგრძლივობებით და ტრანსფუზიაზე დამოკიდებულებიდან დამოუკიდებლობაზე გადასვლის სიხშირით.

შედეგები

• ყველა დაფიქსირებული პასუხი სრული რემისიის (TR) სახით იყო.
• TR მაჩვენებელი 38,9% იყო (95% CI: 17,3, 64,3).
• TR-მდე მედიანური დრო 1,9 თვე იყო (დიაპაზონი, 1,0-დან 5,6 თვემდე), ხოლო TR-ის მედიანური ხანგრძლივობა შეფასებადი არ იყო (დიაპაზონი 1,9, 80,8+ თვე).

საწყისად სისხლის წითელი უჯრედების (RBC) და/ან თრომბოციტების ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული 9 პაციენტიდან 6 (67%) საწყისი პერიოდის შემდეგ ნებისმიერ 56-დღიან მონაკვეთში RBC-ისა და თრომბოციტების ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებელი გახდა. საწყისად ორივე ტიპის ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებელი 9 პაციენტიდან 7-მა (78%) საწყისი პერიოდის შემდეგ ნებისმიერ 56-დღიან მონაკვეთში ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებლობა შეინარჩუნა.

ყველაზე ხშირი არასასურველი რეაქციები AML-ის დროს ivosidenib-ის მონოთერაპიისას ნანახ რეაქციებს ჰგავდა. მათ შორისაა კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობა (დიარეა, შეკრულობა, მუკოზიტი და გულისრევა), ართრალგია, დაღლილობა, ხველა, მიალგია და გამონაყარი. Tibsovo-მ EKG-ზე QTc-ის გახანგრძლივებაც შეიძლება გამოიწვიოს.

დანიშვნის ინფორმაცია შეიცავს ჩარჩოში მოთავსებულ გაფრთხილებას, რომელიც სამედიცინო პროფესიონალებსა და პაციენტებს სიცოცხლისთვის შესაძლო საშიში დიფერენციაციის სინდრომის რისკზე აფრთხილებს. დიფერენციაციის სინდრომი (DS) ზოგი კიბოს, განსაკუთრებით მწვავე პრომიელოციტური ლეიკემიის (APL), სამკურნალოდ გამოყენებული გარკვეული წამლების შეყვანით გამოწვეული გართულებაა. იგი კიბოს უჯრედების დიფერენციაციის ან მომწიფების გამომწვევი წამლების გამო ვითარდება. მკურნალობისას ეს უჯრედები სწრაფად მწიფდება და სხეულში ანთებით პასუხს ააქტიურებს. სინდრომის ნიშნები შეიძლება იყოს: ცხელება, სუნთქვის გაძნელება, გულმკერდის ტკივილი, წონის მატება ან სხეულში სითხის დაგროვება, დაბალი არტერიული წნევა, გულისცემის აჩქარება. სინდრომი შეიძლება მძიმე და პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიში იყოს, ამიტომ ადრეული დიაგნოზი და ჩარევა მნიშვნელოვანია. დიაგნოზირებული პაციენტების მართვა ჩვეულებრივ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით, მაგალითად კორტიკოსტეროიდებით, და სხვა დამხმარე მკურნალობით ხდება.

*

როგორია Ivosidenib-ის მოქმედების მექანიზმი?

Ivosidenib მუტანტურ იზოციტრატდეჰიდროგენაზა 1 (IDH1) ფერმენტს აინჰიბირებს, ანუ მის აქტივობას თრგუნავს. IDH1 ჩვეულებრივ ენერგეტიკული მოლეკულის ერთ ტიპს, იზოციტრატს, ალფა-კეტოგლუტარატად გარდაქმნის. თუმცა მუტანტური IDH1 ალფა-კეტოგლუტარატს პათოლოგიურ მეტაბოლიტად, 2-ჰიდროქსიგლუტარატად (2-HG), გარდაქმნის. 2-HG-ის დაგროვება უჯრედულ დიფერენციაციას აფერხებს და ავთვისებიანი (კიბოს) უჯრედების წარმოქმნასა და ზრდას უწყობს ხელს.

Ivosidenib-ის დამთრგუნველი მოქმედებით მუტანტური IDH1 ფერმენტის აქტივობა ითრგუნება და, შესაბამისად, 2-HG დონეები მცირდება. 2-HG-ის ეს შემცირება მიელოიდურ დიფერენციაციას ააქტიურებს და მომწიფებული მიელოიდური უჯრედების რაოდენობას ზრდის.

მოქმედების ეს მექანიზმი ხსნის ivosidenib-ის გამოყენებას IDH1 მუტაციის მქონე მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (AML), მიელოდისპლაზიური სინდრომებისა (MDS) და ქოლანგიოკარცინომის მსგავსი დაავადებების სამკურნალოდ. პათოლოგიური 2-HG წარმოქმნის შემცირებით Ivosidenib ავთვისებიანი უჯრედების დიფერენციაციას უზრუნველყოფს, რაც დაავადების კონტროლსა და მკურნალობას ეხმარება.

*

Ivosidenib-ის FDA-ს დამტკიცების ისტორია:

1. პირველი დამტკიცება: 2018 წლის 20 ივლისი: Tibsovo-მ (ivosidenib) IDH1 მუტაციის მქონე მორეციდივე ან რეფრაქტერული მწვავე მიელოიდური ლეიკემიისთვის (AML) დამტკიცება მიიღო.
2. 2019 წლის 2 მაისის დამტკიცება: Tibsovo-მ მონოთერაპიად დამტკიცება მიიღო ახლად დიაგნოზირებული IDH1-მუტანტური მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (AML) მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებიც ინტენსიური ქიმიოთერაპიისთვის შესაფერისი არ არიან.
3. 2021 წლის 25 აგვისტოს დამტკიცება: Tibsovo-მ IDH1-მუტაციის მქონე ქოლანგიოკარცინომისთვის (სანაღვლე სადინრის კიბოსთვის) დამტკიცება მიიღო.
4. 2022 წლის 25 მაისის დამტკიცება: Tibsovo-მ ახლად დიაგნოზირებული IDH1-მუტაციის მქონე მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის პაციენტებისთვის Azacitidine-თან კომბინაციაში დამტკიცება მიიღო.
5. 2023 წლის 24 ოქტომბრის დამტკიცება: Tibsovo-მ IDH1-მუტაციის მქონე მორეციდივე ან რეფრაქტერული მიელოდისპლაზიური სინდრომების (MDS) სამკურნალოდ დამტკიცება მიიღო.