Mielodisplastik sindromlar üçün ivosidenib FDA təsdiqi aldı

24 oktyabr 2023-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) təkrarlanmış və ya müalicəyə davamlı mielodisplastik sindromları (MDS) və izositrat dehidrogenaza-1 (IDH1) mutasiyası olan yetkin xəstələr üçün ivosidenib (Tibsovo, Servier Pharmaceuticals) adlı ağızdan qəbul edilən dərmanı təsdiqlədi.

FDA həmçinin ivosidenib üçün xəstə seçmək məqsədilə Abbott RealTime IDH1 testini təsdiqlədi.

Mielodisplastik sindromlar nədir?

Mielodisplastik sindromlar (MDS) sümük iliyində və qanda qeyri-normal hüceyrələrin yaranmasına səbəb olan pozuntular qrupudur. Bu vəziyyət sümük iliyinin kifayət qədər sağlam qan hüceyrəsi yarada bilməməsi ilə səciyyələnir. Mielodisplastik sindromlar adətən yaşlılarda görülür və zamanla kəskin mieloid leykemiyaya (AML) çevrilə bilər. MDS-in yaratdığı qeyri-normal hüceyrələr sümük iliyində toplanıb sağlam hüceyrələrin istehsalını əngəlləyir; nəticədə qan hüceyrələrinin sayı azalır və müxtəlif sağlamlıq problemləri yarana bilər.

AG120-C-001 tədqiqatı ilə əldə edilən FDA təsdiqi

Təsdiq təkrarlanmış və ya müalicəyə davamlı MDS və IDH1 mutasiyalı 18 yetkin xəstəni əhatə edən açıq etiketli, təkqollu, çoxmərkəzli AG120-C-001 tədqiqatına əsaslanır. IDH1 mutasiyaları yerli və ya mərkəzi diaqnostik testlə periferik qan və ya sümük iliyində aşkar edilmiş, retrospektiv olaraq Abbott RealTime IDH1 Assay ilə təsdiqlənmişdir.

İvosidenib xəstəliyin irəliləməsinə, qəbuledilməz toksikliyə və ya hematopoetik kök hüceyrə transplantasiyasına qədər 28 günlük dövrlərlə, gündəlik başlanğıc dozası 500 mg olmaqla ağızdan verildi. Median müalicə müddəti 9,3 ay idi. Bir xəstə ivosidenibdən sonra kök hüceyrə transplantasiyası keçirdi.

Effektivlik tam remissiya (TR) və ya qismən remissiya (KR) göstəricisi (2006 Beynəlxalq İşçi Qrupunun MDS cavabı), TR+PR müddətləri və transfuziyadan asılılığın müstəqilliyə keçmə tezliyi ilə müəyyən edildi.

Nəticələr

• Müşahidə edilən bütün cavablar tam remissiya (TR) idi.
• TR göstəricisi 38,9% (95% CI: 17,3, 64,3) idi.
• TR-yə qədər median müddət 1,9 ay (aralıq 1,0-5,6 ay), median TR müddəti isə hesablana bilməyən idi (aralıq 1,9, 80,8+ ay).

Başlanğıcda qırmızı qan hüceyrəsi (RBC) və/və ya trombosit transfuziyasından asılı olan 9 xəstənin 6-sı (67%) başlanğıcdan sonrakı hər hansı 56 günlük dövrdə RBC və trombosit transfuziyasından müstəqil oldu. Başlanğıcda həm RBC, həm də trombosit transfuziyasından müstəqil olan 9 xəstənin 7-si (78%) başlanğıcdan sonrakı hər hansı 56 günlük dövrdə bu müstəqilliyi qorudu.

Ən çox rast gəlinən arzuolunmaz reaksiyalar AML-də ivosidenib monoterapiyası ilə görülənlərə bənzəyirdi. Bunlara mədə-bağırsaq toksikliyi (ishal, qəbizlik, mukozit və ürəkbulanma), artralgiya, yorğunluq, öskürək, mialgiya və səpgi daxildir. Tibsovo EKQ-də QTc uzanmasına da səbəb ola bilər.

Preparatın təyinat məlumatında tibb işçilərini və xəstələri həyat üçün təhlükəli ola bilən diferensiasiya sindromu riski barədə məlumatlandıran Çərçivəli Xəbərdarlıq var. Diferensiasiya sindromu (DS) xüsusilə kəskin promielositar leykemiya (APL) kimi bəzi xərçənglərin müalicəsində müəyyən dərmanların tətbiqindən yaranan ağırlaşmadır. Bu sindrom xərçəng hüceyrələrinin diferensiasiyasını və ya yetişməsini başladan dərmanlara görə yaranır. Müalicədə hüceyrələr sürətlə yetişərək orqanizmdə iltihabi cavab yaradır. Əlamətlərinə qızdırma, tənəffüs çətinliyi, döş qəfəsində ağrı, çəki artımı və ya maye toplanması, aşağı qan təzyiqi, sürətli ürəkdöyünmə daxil ola bilər. Sindrom ciddi və potensial həyati təhlükəli olduğundan erkən diaqnoz və müdaxilə vacibdir. Diaqnoz qoyulmuş xəstələr adətən kortikosteroidlər kimi iltihabəleyhinə dərmanlar və digər dəstəkləyici müalicələrlə idarə olunur.

*

İvosidenibin təsir mexanizmi nədir?

İvosidenib mutant izositrat dehidrogenaza 1 (IDH1) fermentini inhibisiya edir, yəni aktivliyini basdırır. IDH1 normalda bir növ enerji molekulu olan izositratı alfa-ketoqlutarata çevirən fermentdir. Lakin mutant IDH1 alfa-ketoqlutaratı qeyri-normal metabolit 2-hidroksiqlutarata (2-HG) çevirir. 2-HG toplanması hüceyrə diferensiasiyasını əngəlləyir, bədxassəli (xərçəngli) hüceyrələrin yaranmasına və böyüməsinə təkan verir.

İvosidenibin inhibəedici təsiri ilə mutant IDH1 fermentinin aktivliyi basdırılır və 2-HG səviyyələri azalır. 2-HG-nin azalması mieloid diferensiasiyanın başlanmasına və yetişmiş mieloid hüceyrələrin sayının artmasına səbəb olur.

Bu mexanizm ivosidenibin IDH1 mutasiyalı kəskin mieloid leykemiya (AML), mielodisplastik sindromlar (MDS) və xolangiokarsinoma kimi xəstəliklərdə necə istifadə oluna biləcəyini izah edir. İvosidenib qeyri-normal 2-HG istehsalını azaldaraq bədxassəli hüceyrələrin diferensiasiyasını təmin edir; bu da xəstəliyə nəzarətə və müalicəyə kömək edir.

*

İvosidenibin FDA təsdiq tarixçəsi:

1. İlk təsdiq: 20 iyul 2018: Tibsovo (ivosidenib) IDH1 mutasiyalı residiv və ya refrakter kəskin mieloid leykemiya (AML) üçün təsdiq aldı.
2. 2 may 2019 təsdiqi: Tibsovo intensiv kimyaterapiyaya uyğun olmayan, yeni diaqnozlu, IDH1-mutant kəskin mieloid leykemiyalı (AML) yetkinlər üçün monoterapiya kimi təsdiq aldı.
3. 25 avqust 2021 təsdiqi: Tibsovo IDH1-mutant xolangiokarsinoma (öd axacağı xərçəngi) üçün təsdiq aldı.
4. 25 may 2022 təsdiqi: Tibsovo yeni diaqnozlu IDH1-mutant kəskin mieloid leykemiya xəstələri üçün Azacitidine ilə birlikdə təsdiq aldı.
5. 24 oktyabr 2023 təsdiqi: Tibsovo IDH1-mutant residiv və ya refrakter mielodisplastik sindromların (MDS) müalicəsi üçün təsdiq aldı.