Ивосидениб получил одобрение FDA для лечения миелодиспластических синдромов

24 октября 2023 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило для взрослых с рецидивирующими или устойчивыми к лечению миелодиспластическими синдромами (MDS) и мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) ивосидениб (Tibsovo, Servier Pharmaceuticals), принимаемый внутрь.

FDA также одобрило тест Abbott RealTime IDH1 для отбора пациентов на лечение ивосиденибом.

Что такое миелодиспластические синдромы?

Миелодиспластические синдромы (MDS) — группа нарушений, при которых в костном мозге и крови образуются аномальные клетки. Костный мозг не способен производить достаточно здоровых клеток крови. Чаще MDS встречаются в пожилом возрасте и со временем могут переходить в острый миелоидный лейкоз (AML). Аномальные клетки накапливаются в костном мозге, мешая выработке здоровых клеток, что приводит к снижению их числа и различным проблемам со здоровьем.

Одобрение FDA по исследованию AG120-C-001

Одобрение основано на открытом одногрупповом многоцентровом исследовании AG120-C-001 с участием 18 взрослых с рецидивирующими или рефрактерными MDS и мутацией IDH1. Мутации IDH1 определяли в периферической крови или костном мозге местным либо центральным диагностическим тестом и ретроспективно подтверждали Abbott RealTime IDH1 Assay.

Ивосидениб применяли до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток внутрь в начальной дозе 500 mg ежедневно циклами по 28 дней. Медиана длительности лечения составила 9,3 месяца. Один пациент после ивосидениба перенес трансплантацию стволовых клеток.

Эффективность определяли по частоте полной (TR) или частичной (KR) ремиссии (критерии ответа MDS Международной рабочей группы 2006 года), длительности TR+PR и частоте перехода от трансфузионной зависимости к независимости.

Результаты

• Все наблюдавшиеся ответы были полными ремиссиями (TR).
• Частота TR составила 38,9% (95% CI: 17,3, 64,3).
• Медиана времени до TR — 1,9 месяца (диапазон от 1,0 до 5,6 месяца); медиана длительности TR не поддавалась оценке (диапазон 1,9, 80,8+ месяца).

Из 9 пациентов, исходно зависимых от переливания эритроцитов (RBC) и/или тромбоцитов, 6 (67%) стали независимыми от переливания и RBC, и тромбоцитов в течение любого 56-дневного периода после исходной оценки. Из 9 исходно независимых от обоих видов переливаний 7 (78%) сохраняли независимость в течение любого последующего 56-дневного периода.

Наиболее частые нежелательные реакции были сходны с наблюдавшимися при монотерапии ивосиденибом при AML: желудочно-кишечная токсичность (диарея, запор, мукозит, тошнота), артралгия, утомляемость, кашель, миалгия и сыпь. Tibsovo также может удлинять QTc на ЭКГ.

Инструкция содержит предупреждение в рамке о риске потенциально жизнеугрожающего дифференцировочного синдрома для медицинских работников и пациентов. Дифференцировочный синдром (DS) — осложнение применения некоторых препаратов при определенных опухолях, особенно остром промиелоцитарном лейкозе (APL). Препараты вызывают дифференцировку, или созревание, опухолевых клеток. Быстрое созревание во время лечения запускает воспалительную реакцию. Возможные симптомы: лихорадка, затруднение дыхания, боль в груди, увеличение массы тела или задержка жидкости, низкое давление и учащенное сердцебиение. Синдром может быть тяжелым и угрожать жизни, поэтому важны ранняя диагностика и вмешательство. Обычно применяются противовоспалительные препараты, например кортикостероиды, и другие поддерживающие меры.

*

Каков механизм действия ивосидениба?

Ивосидениб ингибирует мутантный фермент изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1), подавляя его активность. В норме IDH1 превращает изоцитрат, разновидность энергетической молекулы, в альфа-кетоглутарат. Однако мутантный IDH1 превращает альфа-кетоглутарат в аномальный метаболит 2-гидроксиглутарат (2-HG). Накопление 2-HG препятствует дифференцировке клеток и способствует образованию и росту злокачественных клеток.

Ивосидениб подавляет активность мутантного IDH1 и тем самым снижает уровень 2-HG. Снижение 2-HG запускает миелоидную дифференцировку и увеличивает число зрелых миелоидных клеток.

Этот механизм объясняет применение ивосидениба при заболеваниях с мутацией IDH1, таких как острый миелоидный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы (MDS) и холангиокарцинома. Уменьшая аномальное образование 2-HG, ивосидениб обеспечивает дифференцировку злокачественных клеток, помогая контролировать и лечить болезнь.

*

История одобрений FDA для ивосидениба:

1. Первое одобрение: 20 июля 2018: Tibsovo (ивосидениб) одобрен при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе (AML) с мутацией IDH1.
2. Одобрение 2 мая 2019: Tibsovo одобрен в монотерапии для взрослых с впервые выявленным IDH1-мутантным острым миелоидным лейкозом (AML), которым не подходит интенсивная химиотерапия.
3. Одобрение 25 августа 2021: Tibsovo одобрен при IDH1-мутантной холангиокарциноме (раке желчных протоков).
4. Одобрение 25 мая 2022: Tibsovo одобрен в комбинации с азацитидином для пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH1.
5. Одобрение 24 октября 2023: Tibsovo одобрен при рецидивирующих или рефрактерных миелодиспластических синдромах (MDS) с мутацией IDH1.