Ivosidenib erhält die FDA-Zulassung für myelodysplastische Syndrome

Am 24. Oktober 2023 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) für erwachsene Patienten mit rezidivierten oder therapieresistenten myelodysplastischen Syndromen (MDS) und einer Mutation der Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1) das orale Arzneimittel Ivosidenib (Tibsovo, Servier Pharmaceuticals).

Die FDA genehmigte außerdem den Abbott RealTime IDH1-Test zur Auswahl der Patienten für eine Behandlung mit Ivosidenib.

Was sind myelodysplastische Syndrome?

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen sich im Knochenmark und im Blut abnorme Zellen bilden. Kennzeichnend ist, dass das Knochenmark nicht genügend gesunde Blutzellen produziert. Myelodysplastische Syndrome treten meist bei älteren Menschen auf und können sich im Laufe der Zeit zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) entwickeln. Die durch MDS verursachten abnormen Zellen sammeln sich im Knochenmark an und behindern die Bildung gesunder Zellen. Dies kann zu niedrigen Blutzellzahlen und in der Folge zu verschiedenen gesundheitlichen Problemen führen.

FDA-Zulassung auf Grundlage der Studie AG120-C-001

Die Zulassung beruhte auf AG120-C-001, einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie mit 18 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder therapieresistentem MDS und einer IDH1-Mutation. Die IDH1-Mutationen wurden mit einem lokalen oder zentralen diagnostischen Test im peripheren Blut oder im Knochenmark nachgewiesen und retrospektiv mit dem Abbott RealTime IDH1 Assay bestätigt.

Ivosidenib wurde bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zu einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation in 28-tägigen Zyklen mit einer Anfangsdosis von täglich 500 mg oral verabreicht. Die mediane Behandlungsdauer betrug 9,3 Monate. Ein Patient erhielt nach der Behandlung mit Ivosidenib eine Stammzelltransplantation.

Die Wirksamkeit wurde anhand der Rate vollständiger Remissionen (VR) oder partieller Remissionen (PR) gemäß den MDS-Ansprechkriterien der Internationalen Arbeitsgruppe von 2006, der Dauer von VR+PR und der Rate des Übergangs von Transfusionsabhängigkeit zu Transfusionsunabhängigkeit bestimmt.

Ergebnisse

• Bei allen beobachteten Ansprechen handelte es sich um vollständige Remissionen (VR).
• Die VR-Rate betrug 38,9% (95% KI: 17,3, 64,3).
• Die mediane Zeit bis zur VR betrug 1,9 Monate (Spanne: 1,0 bis 5,6 Monate). Die mediane Dauer der VR war nicht schätzbar (Spanne: 1,9 bis 80,8+ Monate).

Von den 9 Patienten, die zu Beginn von Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) und/oder Thrombozyten abhängig waren, wurden 6 (67%) in einem beliebigen Zeitraum von 56 Tagen nach der Ausgangsphase unabhängig von RBC- und Thrombozytentransfusionen. Von den 9 Patienten, die zu Beginn sowohl von RBC- als auch von Thrombozytentransfusionen unabhängig waren, blieben 7 (78%) in einem beliebigen Zeitraum von 56 Tagen nach der Ausgangsphase transfusionsunabhängig.

Die häufigsten Nebenwirkungen ähnelten den häufigen Nebenwirkungen, die bei einer Ivosidenib-Monotherapie gegen AML beobachtet wurden. Dazu gehörten gastrointestinale Toxizitäten (Durchfall, Verstopfung, Mukositis und Übelkeit), Arthralgie, Müdigkeit, Husten, Myalgie und Hautausschlag. Tibsovo kann außerdem eine Verlängerung der QTc-Zeit im EKG verursachen.

Die Fachinformation enthält einen hervorgehobenen Warnhinweis in einem Kasten, der medizinisches Fachpersonal und Patienten auf das Risiko eines potenziell lebensbedrohlichen Differenzierungssyndroms aufmerksam macht. Das Differenzierungssyndrom (DS) ist eine Komplikation, die durch die Anwendung bestimmter Arzneimittel zur Behandlung einiger Krebsarten, insbesondere der akuten Promyelozytenleukämie (APL), entstehen kann. Es wird durch Arzneimittel ausgelöst, die die Differenzierung oder Reifung von Krebszellen anregen. Während der Behandlung reifen diese Zellen rasch aus und lösen im Körper eine Entzündungsreaktion aus. Mögliche Symptome des Differenzierungssyndroms sind Fieber, Atemnot, Brustschmerzen, Gewichtszunahme oder Flüssigkeitsansammlungen im Körper, niedriger Blutdruck und ein schneller Herzschlag. Dieses Syndrom kann schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich sein, weshalb eine frühzeitige Diagnose und Behandlung wichtig sind. Patienten mit diagnostiziertem Differenzierungssyndrom werden üblicherweise mit entzündungshemmenden Arzneimitteln wie Kortikosteroiden und weiteren unterstützenden Maßnahmen behandelt.

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Wie wirkt Ivosidenib?

Ivosidenib hemmt das mutierte Enzym Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1), unterdrückt also dessen Aktivität. IDH1 ist ein Enzym, das normalerweise Isocitrat, eine Art Energiemolekül, in Alpha-Ketoglutarat umwandelt. Mutiertes IDH1 wandelt Alpha-Ketoglutarat jedoch in den abnormen Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) um. Die Anreicherung von 2-HG verhindert die zelluläre Differenzierung und fördert die Entstehung und das Wachstum maligner, also krebsartiger Zellen.

Durch die hemmende Wirkung von Ivosidenib wird die Aktivität des mutierten IDH1-Enzyms unterdrückt, wodurch die 2-HG-Spiegel sinken. Diese Abnahme der 2-HG-Spiegel führt zur Anregung der myeloischen Differenzierung und zu einer Zunahme reifer myeloischer Zellen.

Dieser Wirkmechanismus erklärt, wie Ivosidenib bei Erkrankungen mit einer IDH1-Mutation wie akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischen Syndromen (MDS) und Cholangiokarzinom eingesetzt werden kann. Indem Ivosidenib die abnorme Produktion von 2-HG verringert, ermöglicht es die Differenzierung maligner Zellen und trägt so zur Kontrolle und Behandlung der Erkrankung bei.

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Geschichte der FDA-Zulassungen von Ivosidenib:

1. Erste Zulassung: 20. Juli 2018: Tibsovo (Ivosidenib) erhielt die Zulassung für rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) mit einer IDH1-Mutation.
2. Zulassung vom 2. Mai 2019: Tibsovo erhielt als Monotherapie die Zulassung für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind.
3. Zulassung vom 25. August 2021: Tibsovo erhielt die Zulassung bei IDH1-mutiertem Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs).
4. Zulassung vom 25. Mai 2022: Tibsovo erhielt in Kombination mit Azacitidin die Zulassung für Patienten mit neu diagnostizierter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie.
5. Zulassung vom 24. Oktober 2023: Tibsovo erhielt die Zulassung zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer myelodysplastischer Syndrome (MDS) mit einer IDH1-Mutation.