Ivosidenib erhält die FDA-Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastatischen Cholangiokarzinoms

Am 25. August 2021 genehmigte die FDA (US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde) für Isocitratdehydrogenase-1-(IDH1)-Mutations-positive, vorbehandelte erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastatischem Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs) das zielgerichtete Krebsmedikament Ivosidenib (Tibsovo), das in Tablettenform eingenommen wird. Ivosidenib ist das 3. für Patienten mit Cholangiokarzinom zugelassene zielgerichtete Medikament und zugleich das erste für Patienten mit IDH1-mutiertem Cholangiokarzinom zugelassene zielgerichtete Medikament. 

Gleichzeitig genehmigte die FDA auch ein genetisches Testgerät, den Oncomine Dx Target Test (Life Technologies Corporation), das bei der Auswahl von Patienten mit Cholangiokarzinom für eine Ivosidenib-Therapie helfen soll.

HINWEIS: Genetische Veränderungen von IDH1/2 treten bei etwa 20% der Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom auf.

Tibsovo war zuvor 2018 bei rezidivierter refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit IDH1-Mutation und 2019 als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit IDH1-mutierter AML zugelassen worden, die nicht für eine Chemotherapie geeignet sind.

Die zuvor von der FDA für Patienten mit Cholangiokarzinom zugelassenen 2 zielgerichteten Medikamente sind folgende: Zunächst war Pemigatinib, am 17. April 2020 das erste von der FDA für das Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-(FGFR2)-Mutations-positive Cholangiokarzinom zugelassene Medikament geworden. Das am 28. Mai 2021 zugelassene Infigratinib wurde das 2. von der FDA für das FGFR2-Mutations-positive Cholangiokarzinom zugelassene Medikament.

Die Behandlung von Cholangiokarzinomen verändert sich durch neue präzisionsmedizinische Medikamentenstrategien rasch. Untersuchungen zeigen, dass bei etwa 40% der Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom (Krebs der Gallengänge innerhalb der Leber) FGFR2-Fusionen und IDH1-Mutationen nachgewiesen werden.

Studien, die Ivosidenib die FDA-Zulassung beim Cholangiokarzinom brachten

Ivosidenib wurde bei 185 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastatischem Cholangiokarzinom und einer IDH1-Mutation in der randomisierten (2:1), multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie Study AG120-C-005 untersucht. Die Erkrankung der Patienten musste nach mindestens einem, jedoch nicht mehr als zwei vorherigen Regimen fortgeschritten sein, darunter mindestens ein Gemcitabin oder 5-Fluorouracil enthaltendes Regime. Die Patienten wurden randomisiert, bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität einmal täglich oral 500 mg Ivosidenib oder ein entsprechendes Placebo zu erhalten.

Der zu messende primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das von einer unabhängigen Prüfungskommission nach RECIST 1.1 bestimmte progressionsfreie Überleben (PFS).

Ergebnisse

• Bei Patienten, die Ivosidenib erhielten, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS beobachtet (HR 0,37; 95% KI: 0,25, 0,54; p<0,0001). Die Einnahme von Ivosidenib verringerte somit bei den Patienten das Risiko einer Krebsprogression um 63%.
• Die Analyse des Gesamtüberlebens war dagegen statistisch nicht signifikant (0,79; 95% KI: 0,56, 1,12; p=0,093). Von den anfänglichen Placebopatienten wechselten 70% nach radiologischer Krankheitsprogression zu Ivosidenib. Dies könnte der Grund dafür sein, dass beim Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied festgestellt wurde.

Die häufigsten (≥15%) Nebenwirkungen bei Patienten mit Cholangiokarzinom sind Müdigkeit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Husten, verminderter Appetit, Aszites (Flüssigkeit im Bauch), Erbrechen, Anämie und Hautausschlag.

Die beim Cholangiokarzinom empfohlene Ivosidenib-Dosis beträgt bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität einmal täglich 500 mg, mit oder ohne Nahrung.