Das 2. FGFR2-gerichtete Medikament gegen Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs) erhielt die FDA-Zulassung: Infigratinib
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Für bereits behandelte Erwachsene mit einem wegen lokaler Ausbreitung nicht operablen oder metastasierten Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs) und einer genetischen Veränderung des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2) wurde dem Kinase-Inhibitor Infigratinib (Truseltiq, QED Therapeutics, Inc.) am 28. Mai 2021 von der FDA (US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel) eine beschleunigte Zulassung erteilt.
Infigratinib wurde damit zum 2. Medikament mit FDA-Zulassung für FGFR2-mutationspositives Cholangiokarzinom. Zuvor hatte Pemigatinib am 17. April 2020 die FDA-Zulassung erhalten.
Die FDA genehmigte außerdem FoundationOne® CDx (Foundation Medicine, Inc.) als begleitenden Test zur Auswahl von Patienten mit einer FGFR2-Genfusion oder einer anderen Umlagerung für eine Behandlung mit Infigratinib, nämlich als genetischen Test.
Aktualisierung: Die FDA zog die Zulassung zurück (21.05.2024)
Die FDA gab bekannt, dass sie die 2021 erteilte beschleunigte Zulassung von Infigratinib (Truseltiq) für Patienten mit einer bestimmten Form des bereits behandelten Cholangiokarzinoms zurückgezogen hat.
Infigratinib hatte ursprünglich im Mai 2021 eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht operablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom und einer Fusion oder anderen Umlagerung des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2) erhalten. Diese Zulassung war an die Bedingung geknüpft, dass der Hersteller QED Therapeutics, Inc. den klinischen Nutzen des Medikaments durch Bestätigungsstudien nachweist.
Die Zulassung wurde auf Antrag des Sponsors freiwillig zurückgezogen. Laut der Aktualisierung der FDA erfolgte dies wegen „Schwierigkeiten bei der Rekrutierung und Aufnahme von Studienteilnehmern für die erforderliche klinische Bestätigungsstudie“. In der Bestätigungsstudie wurde die Wirksamkeit des Medikaments in der Erstlinientherapie unter einer neuen Indikation untersucht. Aufgrund der Schwierigkeiten bei der Rekrutierung und Aufnahme stellte QED fest, dass der Vertrieb des Medikaments für die Zweitlinientherapie des Cholangiokarzinoms (die Indikation der beschleunigten Zulassung) „wirtschaftlich nicht vertretbar“ sei. Laut QED wird der Wirkstoff jedoch weiterhin bei anderen FGFR-bezogenen Erkrankungen untersucht.
Nachfolgend ist die Einteilung der Gallengangskrebserkrankungen nach ihren anatomischen Regionen dargestellt.
Treibermutationen beim Cholangiokarzinom
Die Behandlung des Cholangiokarzinoms verändert sich mit neuen präzisionsmedizinischen Arzneimittelstrategien rasch. Die meisten Forschungsarbeiten zu dieser Krebsart konzentrieren sich auf Patienten mit Veränderungen, die bei etwa 40% der Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom (Krebs der Gallengänge innerhalb der Leber) vorkommen können: Fusionen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors-2 (FGFR2) und Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1).
Nachfolgend sind die klinischen und genetischen Merkmale von Cholangiokarzinomen zusammengefasst.
FDA-Zulassung auf Grundlage der Studie CBGJ398X2204
Infigratinib zeigte Wirksamkeit in CBGJ398X2204 (NCT02150967), einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie mit 108 bereits behandelten Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom und einer FGFR2-Fusion oder -Umlagerung.
Die Patienten erhielten an 21 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich 125 mg Infigratinib, gefolgt von einer Behandlungspause von 7 Tagen. Auf diese Weise galt jeder 28-tägige Zyklus als 1 Behandlungszyklus. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.
Ergebnisse
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate und die Ansprechdauer, bestimmt durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung nach RECIST 1.1.
- Die Gesamtansprechrate für Infigratinib betrug 23%, mit 1 vollständigen und 24 teilweisen Ansprechen (95% KI: 16, 32).
- Die mediane Ansprechdauer betrug 5 Monate (95% KI: 3,7, 9,3).
- Von den 23 ansprechenden Patienten hielten 8 das Ansprechen für 6 Monate oder länger aufrecht.
Als häufigste (Häufigkeit ≥ 20%) Nebenwirkungen wurden Hyperphosphatämie, Kreatininanstieg, Nageltoxizität, Stomatitis, trockene Augen, Müdigkeit, Alopezie, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Arthralgie, Dysgeusie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Veränderungen der Wimpern, Durchfall, trockene Haut, verminderter Appetit, verschwommenes Sehen und Erbrechen berichtet. Zu den schwerwiegenden Risiken gehören Hyperphosphatämie und eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels. Eine Überwachung auf diese unerwünschten Reaktionen während der Behandlung wird empfohlen.
Die empfohlene Infigratinib-Dosis beträgt einmal täglich 125 mg auf nüchternen Magen an 21 aufeinanderfolgenden Tagen.
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