ایووسیدنیب برای سندرم‌های میلودیسپلاستیک تأیید FDA را دریافت کرد

در 24 اکتبر 2023، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای بزرگسالان مبتلا به سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) عودکرده یا مقاوم به درمان با جهش ایزوسیترات دهیدروژناز-1 ‏(IDH1)، ایووسیدنیب (Tibsovo، Servier Pharmaceuticals) را به‌عنوان داروی خوراکی تأیید کرد.

FDA همچنین آزمایش Abbott RealTime IDH1 را برای انتخاب بیماران جهت دریافت ایووسیدنیب تأیید کرد.

سندرم‌های میلودیسپلاستیک چیستند؟

سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) گروهی از اختلالات‌اند که موجب تشکیل سلول‌های غیرطبیعی در مغز استخوان و خون می‌شوند. این وضعیت با ناتوانی مغز استخوان در تولید تعداد کافی سلول خونی سالم مشخص می‌شود. سندرم‌های میلودیسپلاستیک معمولاً در سالمندان دیده می‌شوند و ممکن است با گذشت زمان به لوسمی میلوئید حاد (AML) تبدیل شوند. سلول‌های غیرطبیعی ناشی از MDS در مغز استخوان تجمع می‌کنند و مانع تولید سلول‌های سالم می‌شوند؛ این امر می‌تواند به کاهش شمار سلول‌های خون و سپس مشکلات گوناگون سلامت منجر شود.

تأیید FDA بر پایه مطالعه AG120-C-001

این تأیید بر پایه مطالعه AG120-C-001، مطالعه‌ای برچسب‌باز، تک‌بازویی و چندمرکزی، در 18 بزرگسال مبتلا به MDS عودکرده یا مقاوم و دارای جهش IDH1 صادر شد. جهش‌های IDH1 با آزمایش تشخیصی محلی یا مرکزی در خون محیطی یا مغز استخوان شناسایی و به‌صورت گذشته‌نگر با Abbott RealTime IDH1 Assay تأیید شدند.

ایووسیدنیب تا پیشرفت بیماری، بروز سمیت غیرقابل‌قبول یا پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز در چرخه‌های 28 روزه با دوز آغازین 500 mg خوراکی روزانه تجویز شد. میانه مدت درمان 9,3 ماه بود. یک بیمار پس از درمان ایووسیدنیب پیوند سلول بنیادی دریافت کرد.

اثربخشی با میزان بهبودی کامل (TR) یا بهبودی جزئی (KR) (پاسخ MDS گروه کاری بین‌المللی 2006)، مدت‌های TR+PR و میزان تبدیل وابستگی به انتقال خون به استقلال از آن تعیین شد.

نتایج

• همه پاسخ‌های مشاهده‌شده به‌صورت بهبودی کامل (TR) بودند.
• میزان TR برابر با 38.9% بود (95% CI: ‏17,3، 64,3).
• میانه زمان تا TR برابر با 1,9 ماه بود (دامنه، 1,0 تا 5,6 ماه) و میانه مدت TR قابل‌برآورد نبود (دامنه 1,9، ‏80,8+ ماه).

از 9 بیماری که در ابتدا به انتقال گلبول قرمز (RBC) و/یا پلاکت وابسته بودند، 6 نفر (67%) در هر دوره 56 روزه پس از خط پایه، از انتقال RBC و پلاکت مستقل شدند. از 9 بیماری که در ابتدا هم از انتقال RBC و هم پلاکت مستقل بودند، 7 نفر (78%) استقلال از انتقال خون را در هر دوره 56 روزه پس از خط پایه حفظ کردند.

شایع‌ترین واکنش‌های ناخواسته شبیه واکنش‌های شایع مشاهده‌شده با تک‌درمانی ایووسیدنیب برای AML بودند. این موارد شامل سمیت‌های گوارشی (اسهال، یبوست، موکوزیت و تهوع)، درد مفصل، خستگی، سرفه، درد عضله و بثورات‌اند. Tibsovo همچنین ممکن است موجب طولانی شدن QTc در EKG شود.

اطلاعات تجویز حاوی هشدار جعبه‌ای است تا کارکنان سلامت و بیماران را از خطر سندرم تمایز بالقوه تهدیدکننده حیات آگاه کند. سندرم تمایز (DS) عارضه‌ای است که در نتیجه تجویز برخی داروهای درمان بعضی سرطان‌ها، به‌ویژه لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL)، ایجاد می‌شود. این سندرم ناشی از داروهایی است که تمایز یا بلوغ سلول‌های سرطانی را تحریک می‌کنند. طی درمان، این سلول‌ها به‌سرعت بالغ می‌شوند و پاسخ التهابی در بدن ایجاد می‌کنند. نشانه‌های سندرم تمایز ممکن است شامل تب، دیسترس تنفسی، درد قفسه سینه، افزایش وزن یا تجمع مایع در بدن، فشار خون پایین و ضربان سریع قلب باشند. این سندرم ممکن است جدی و بالقوه تهدیدکننده حیات باشد؛ بنابراین تشخیص و مداخله زودهنگام اهمیت دارد. بیماران با تشخیص سندرم تمایز معمولاً با داروهای ضدالتهابی مانند کورتیکواستروئیدها و دیگر درمان‌های حمایتی مدیریت می‌شوند.

*

سازوکار اثر ایووسیدنیب چیست؟

ایووسیدنیب آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز 1 جهش‌یافته (IDH1) را مهار می‌کند، یعنی فعالیت آن را کاهش می‌دهد. IDH1 آنزیمی است که معمولاً ایزوسیترات، نوعی مولکول انرژی، را به آلفاکتوگلوتارات تبدیل می‌کند؛ اما IDH1 جهش‌یافته آلفاکتوگلوتارات را به متابولیتی غیرطبیعی به نام 2-هیدروکسی‌گلوتارات (2-HG) تبدیل می‌کند. تجمع 2-HG از تمایز سلولی جلوگیری می‌کند و تشکیل و رشد سلول‌های بدخیم (سرطانی) را تشویق می‌کند.

با اثر مهاری ایووسیدنیب، فعالیت آنزیم IDH1 جهش‌یافته مهار و در نتیجه سطح 2-HG کاهش می‌یابد. این کاهش سطح 2-HG موجب تحریک تمایز میلوئیدی و افزایش تعداد سلول‌های میلوئیدی بالغ می‌شود.

این سازوکار توضیح می‌دهد چگونه می‌توان از ایووسیدنیب در درمان بیماری‌هایی مانند لوسمی میلوئید حاد (AML)، سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) و کلانژیوکارسینوم دارای جهش IDH1 استفاده کرد. ایووسیدنیب با کاهش تولید غیرطبیعی 2-HG، تمایز سلول‌های بدخیم را ممکن می‌کند و به کنترل و درمان بیماری کمک می‌کند.

*

تاریخچه تأیید FDA ایووسیدنیب:

1. نخستین تأیید: 20 ژوئیه 2018: Tibsovo (ایووسیدنیب) برای لوسمی میلوئید حاد (AML) عودکرده یا مقاوم با جهش IDH1 تأیید شد.
2. تأیید 2 مه 2019: Tibsovo به‌صورت تک‌درمانی برای بزرگسالان مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) تازه‌تشخیص‌داده‌شده با IDH1 جهش‌یافته که برای شیمی‌درمانی فشرده مناسب نیستند، تأیید شد.
3. تأیید 25 اوت 2021: Tibsovo برای نوع دارای جهش IDH1 کلانژیوکارسینوم (سرطان مجرای صفراوی) تأیید شد.
4. تأیید 25 مه 2022: Tibsovo همراه با آزاسیتیدین برای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد تازه‌تشخیص‌داده‌شده با جهش IDH1 تأیید شد.
5. تأیید 24 اکتبر 2023: Tibsovo برای درمان سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) عودکرده یا مقاوم با جهش IDH1 تأیید شد.