Ivosidenib a primit aprobarea FDA pentru sindroamele mielodisplazice

La 24 octombrie 2023, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat, pentru adulții cu sindroame mielodisplazice (MDS) recidivate sau rezistente la tratament, cu mutație a izocitrat-dehidrogenazei-1 (IDH1), ivosidenib (Tibsovo, Servier Pharmaceuticals), un medicament administrat oral.

FDA a aprobat și testul Abbott RealTime IDH1 pentru selectarea pacienților care pot primi ivosidenib.

Ce sunt sindroamele mielodisplazice?

Sindroamele mielodisplazice (MDS) sunt un grup de tulburări care determină formarea de celule anormale în măduva osoasă și în sânge. Ele sunt caracterizate prin incapacitatea măduvei de a produce un număr suficient de celule sanguine sănătoase. Sindroamele mielodisplazice apar, de regulă, la persoane în vârstă și se pot transforma în timp în leucemie mieloidă acută (AML). Celulele anormale cauzate de MDS se acumulează în măduvă și împiedică producerea celulelor sănătoase, ceea ce poate duce la scăderea numărului celulelor sanguine și apoi la diverse probleme de sănătate.

Aprobarea FDA pe baza studiului AG120-C-001

Aprobarea s-a bazat pe studiul AG120-C-001, deschis, cu un singur braț și multicentric, care a inclus 18 adulți cu MDS recidivat sau rezistent la tratament și mutație IDH1. Mutațiile IDH1 au fost detectate în sângele periferic sau în măduva osoasă printr-un test diagnostic local ori central și confirmate retrospectiv prin Abbott RealTime IDH1 Assay.

Ivosidenib a fost administrat până la progresia bolii, apariția unei toxicități inacceptabile sau transplantul de celule stem hematopoietice, în cicluri de 28 de zile, cu o doză inițială de 500 mg oral zilnic. Durata mediană a tratamentului a fost de 9,3 luni. Un pacient a efectuat un transplant de celule stem după tratamentul cu ivosidenib.

Eficacitatea a fost stabilită prin rata remisiunii complete (RC) sau parțiale (RP) (răspunsul MDS conform Grupului Internațional de Lucru din 2006), duratele TR+PR și rata trecerii de la dependența de transfuzii la independență.

Rezultate

• Toate răspunsurile observate au fost remisiuni complete (RC).
• Rata RC a fost de 38,9% (95% CI: 17,3, 64,3).
• Timpul median până la RC a fost de 1,9 luni (interval, de la 1,0 la 5,6 luni), iar durata mediană a RC nu a putut fi estimată (interval 1,9, 80,8+ luni).

Dintre cei 9 pacienți dependenți inițial de transfuzii de celule roșii (RBC) și/sau trombocite, 6 (67%) au devenit independenți de transfuzii de RBC și trombocite în orice perioadă de 56 de zile după momentul inițial. Dintre cei 9 pacienți independenți inițial atât de transfuzii de RBC, cât și de trombocite, 7 (78%) și-au menținut independența transfuzională în orice perioadă de 56 de zile după momentul inițial.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost asemănătoare celor observate cu ivosidenib în monoterapie pentru AML. Acestea au inclus toxicități gastrointestinale (diaree, constipație, mucozită și greață), artralgie, oboseală, tuse, mialgie și erupție cutanată. Tibsovo poate provoca și prelungirea QTc pe ECG.

Informațiile de prescriere conțin o avertizare în chenar, destinată profesioniștilor din sănătate și pacienților, privind riscul de sindrom de diferențiere, care poate pune viața în pericol. Sindromul de diferențiere (DS) este o complicație care apare în urma administrării anumitor medicamente utilizate în unele cancere, în special leucemia promielocitară acută (APL). Acest sindrom este provocat de medicamente care declanșează diferențierea sau maturizarea celulelor canceroase. În timpul tratamentului, aceste celule se maturizează rapid și declanșează un răspuns inflamator în organism. Simptomele pot include febră, dificultăți respiratorii, durere toracică, creștere în greutate sau acumulare de lichide, tensiune arterială scăzută și ritm cardiac rapid. Sindromul poate fi grav și potențial letal, astfel că diagnosticul și intervenția precoce sunt importante. Pacienții diagnosticați cu sindrom de diferențiere sunt tratați, de regulă, cu antiinflamatoare precum corticosteroizii și cu alte tratamente suportive.

*

Care este mecanismul de acțiune al ivosidenibului?

Ivosidenib inhibă enzima izocitrat-dehidrogenază 1 (IDH1) mutantă, adică îi suprimă activitatea. IDH1 este o enzimă care transformă în mod normal izocitratul, un tip de moleculă energetică, în alfa-cetoglutarat. Însă IDH1 mutantă transformă alfa-cetoglutaratul într-un metabolit anormal, 2-hidroxiglutarat (2-HG). Acumularea de 2-HG împiedică diferențierea celulară și favorizează apariția și creșterea celulelor maligne (canceroase).

Prin efectul inhibitor al ivosidenibului, activitatea enzimei IDH1 mutante este suprimată, iar nivelul de 2-HG scade. Această reducere a 2-HG declanșează diferențierea mieloidă și creșterea numărului de celule mieloide mature.

Acest mecanism explică modul în care ivosidenib poate fi utilizat în boli cu mutații IDH1, precum leucemia mieloidă acută (AML), sindroamele mielodisplazice (MDS) și colangiocarcinomul. Reducând producția anormală de 2-HG, ivosidenib permite diferențierea celulelor maligne, contribuind la controlul și tratamentul bolii.

*

Istoricul aprobărilor FDA pentru ivosidenib:

1. Prima aprobare: 20 iulie 2018: Tibsovo (ivosidenib) a primit aprobarea pentru leucemia mieloidă acută (AML) recidivată sau refractară, cu mutație IDH1.
2. Aprobarea din 2 mai 2019: Tibsovo a primit aprobarea ca monoterapie pentru adulții cu leucemie mieloidă acută (AML) nou diagnosticată, cu mutație IDH1, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă.
3. Aprobarea din 25 august 2021: Tibsovo a primit aprobarea pentru forma cu mutație IDH1 de colangiocarcinom (cancer al canalelor biliare).
4. Aprobarea din 25 mai 2022: Tibsovo a primit aprobarea în asociere cu azacitidină pentru pacienții cu leucemie mieloidă acută nou diagnosticată, cu mutație IDH1.
5. Aprobarea din 24 octombrie 2023: Tibsovo a primit aprobarea pentru tratamentul sindroamelor mielodisplazice (MDS) recidivate sau refractare, cu mutație IDH1.