Ce este ivosidenib (Tibsovo)? Istoricul aprobărilor FDA

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 20 iulie 2018)
• Denumirea substanței active: Ivosidenib
• Denumirea comercială: Tibsovo
• Forma de administrare: Comprimat (este disponibilă forma de 250 mg)
• Clasa: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor IDH1
• Categoria: Agent țintit
• Producător: Servier Pharmaceuticals
• Distribuție în Turcia: Încă indisponibil
• Cancerele pentru care este aprobat: Leucemie mieloidă acută (AML), colangiocarcinom și sindroame mielodisplazice (MSD). Pacienții trebuie selectați în funcție de prezența mutațiilor IDH1 în sânge, măduva osoasă sau țesutul tumoral.

Mecanismul de acțiune al ivosidenibului

Ivosidenib inhibă enzima izocitrat-dehidrogenază 1 (IDH1) mutantă, adică îi suprimă activitatea. IDH1 este o enzimă care transformă în mod normal izocitratul, un tip de moleculă energetică, în alfa-cetoglutarat. Însă IDH1 mutantă transformă alfa-cetoglutaratul într-un metabolit anormal, 2-hidroxiglutarat (2-HG). Acumularea de 2-HG împiedică diferențierea celulară și favorizează apariția și creșterea celulelor maligne (canceroase).

Prin efectul inhibitor al ivosidenibului, activitatea enzimei IDH1 mutante este suprimată, iar nivelul de 2-HG scade. Această reducere a 2-HG declanșează diferențierea mieloidă și creșterea numărului de celule mieloide mature.

Acest mecanism explică modul în care ivosidenib poate fi utilizat în boli cu mutații IDH1, precum leucemia mieloidă acută (AML), sindroamele mielodisplazice (MDS) și colangiocarcinomul. Reducând producția anormală de 2-HG, ivosidenib permite diferențierea celulelor maligne, contribuind la controlul și tratamentul bolii.

Cronologia aprobărilor FDA pentru ivosidenib

• 20 iulie 2018: Tibsovo (ivosidenib) a primit aprobarea pentru leucemia mieloidă acută (AML) recidivată sau refractară, cu mutație IDH1.
• 2 mai 2019: Tibsovo a primit aprobarea ca monoterapie pentru adulții cu leucemie mieloidă acută (AML) nou diagnosticată, cu mutație IDH1, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă.
• 25 august 2021: Tibsovo a primit aprobarea pentru colangiocarcinomul cu mutație IDH1 (cancer al canalelor biliare).
• 25 mai 2022: Tibsovo a primit aprobarea în asociere cu azacitidină pentru pacienții cu leucemie mieloidă acută nou diagnosticată, cu mutație IDH1.
• 24 octombrie 2023: Tibsovo a primit aprobarea pentru tratamentul sindroamelor mielodisplazice (MDS) recidivate sau refractare, cu mutație IDH1.

Autorizarea și rambursarea ivosidenibului în Turcia

Medicamentul Tibsovo, cu substanța activă ivosidenib, nu a fost încă autorizat de Ministerul Sănătății al Republicii Turcia. De asemenea, nu a fost încă inclus în sistemul de rambursare al SGK (Instituția de Securitate Socială din Turcia).

Deoarece medicamentul nu este disponibil în Turcia, dacă se dorește utilizarea lui, medicul oncolog care urmărește și tratează pacientul trebuie să obțină mai întâi o aprobare pentru utilizare în afara indicației de la Ministerul Sănătății. După aprobare, medicamentul poate fi importat pe bază de rețetă prin Asociația Farmaciștilor din Turcia (TEB), cu condiția ca pacientul să suporte costul. În anumite situații, după aprobarea ministerului pentru utilizare în afara indicației, medicamentul poate fi adus prin TEB și pe baza unei hotărâri judecătorești.

Mecanismul de rezistență

Până în prezent nu există un mecanism bine caracterizat.

Absorbție

Biodisponibilitatea orală este de 77%. Concentrația maximă a medicamentului este atinsă la 1,3-1,8 ore după administrare. Alimentele bogate în grăsimi reduc AUC cu 16% și Cmax cu 31%. AUC arată cât timp petrece medicamentul în organism și cât din el este absorbit. Cmax indică cel mai ridicat nivel atins de medicament în corp. Aceste informații înseamnă că mesele bogate în grăsimi ar putea reduce eficacitatea medicamentului.

Distribuție

91% dintre moleculele medicamentului se leagă de proteinele plasmatice. Nivelurile de echilibru ale medicamentului sunt atinse în aproximativ 8 zile.

Metabolism

Cea mai mare parte a medicamentului este metabolizată în ficat, în principal de enzimele microzomale CYP3A4, cu contribuții mici ale CYP2C8 și UGT1A9. Dintr-o doză administrată, 49% se elimină prin urină și 42% prin fecale. Timpul de înjumătățire terminală este de aproximativ 17,4 ore.

Schema de dozare

Doza recomandată este de 500 mg administrată oral o dată pe zi, adică 2 comprimate de 250 mg. Comprimatele pot fi luate pe stomacul gol sau după masă. Se recomandă administrarea la aceeași oră în fiecare zi.

Pentru 1 cutie de medicament (60 de comprimate orale de 250 mg), prețul în SUA este de 31687 de dolari.

Interacțiuni medicamentoase

• Medicamente precum ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și voriconazol pot reduce viteza de metabolizare a ivosidenibului, crescând nivelul medicamentului și, potențial, toxicitatea.
• Medicamente precum rifampin, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină și St. John’s Wort pot crește viteza de metabolizare a ivosidenibului, ducând la niveluri mai scăzute ale medicamentului activ.

Aspecte care necesită atenție specială

• Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Medicamentul nu a fost studiat în insuficiența hepatică severă, iar în această situație nu există recomandări oficiale de dozare.
• Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (CrCl >30 mL/min). Medicamentul nu a fost studiat în insuficiența renală severă sau la pacienții aflați în hemodializă, iar în această situație nu există recomandări oficiale de dozare.
• Monitorizare și teste:
  • Hemograma completă și biochimia sanguină trebuie monitorizate la început, apoi cel puțin săptămânal în prima lună, o dată la două săptămâni în a doua lună și lunar pe întreaga durată a tratamentului.
  • Monitorizați săptămânal concentrația serică a CPK în prima lună de tratament.
  • Deoarece ivosidenib poate prelungi intervalul QTc pe ECG, monitorizați ECG cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de tratament și apoi cel puțin lunar pe durata acestuia. Evitați utilizarea concomitentă a altor medicamente care pot prelungi QTc.
  • Dacă este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic CYP3A4, reduceți doza de ivosidenib.
• Sindrom de diferențiere: Sindromul de diferențiere este o complicație a tratamentului cu ivosidenib și poate pune viața în pericol dacă nu este tratat corespunzător. Poate apărea cel mai devreme la 10 zile și cel mai târziu la 5 luni de la începerea tratamentului. Dacă apare, trebuie inițiată dexametazonă 10 mg IV la fiecare 12 ore, iar pacienții trebuie monitorizați hemodinamic până la ameliorare. În prezența leucocitozei fără infecție trebuie inițiat tratament cu hidroxiuree sau leucafereză. Aceasta este o avertizare de tip black box (chenar negru).
• Neuropatie și sindrom Guillain-Barre: Deoarece tratamentul cu ivosidenib a fost asociat cu sindromul Guillain-Barre, monitorizați pacienții pentru semne sau simptome de neuropatie motorie și/sau senzitivă.
• Sarcină și contracepție: Poate provoca leziuni fetale când este administrat unei femei însărcinate. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 30 de zile după ultima doză. Alăptarea trebuie evitată.

Reacții adverse

Printre reacțiile adverse frecvente la pacienții care primesc ivosidenib pentru colangiocarcinom se numără oboseala/astenia, greața, diareea, durerea abdominală, ascita abdominală, vărsăturile, tusea și pierderea apetitului. Aceste reacții adverse au fost observate, în studiul care a stat la baza aprobării FDA pentru ivosidenib în colangiocarcinom, studiul AG120-C-005, la peste 20% dintre pacienți.

În general, reacțiile adverse ale medicamentului sunt următoarele (de la cele frecvente la cele rare):

1. Mielosupresie (scăderea valorilor sanguine), însoțită de anemie, trombocitopenie și neutropenie.
2. Diaree, greață/vărsături, durere abdominală.
3. Sindrom de diferențiere IDH, însoțit de dispnee, hipoxie, infiltrate pulmonare, revărsat pleural, febră, durere osoasă, edem periferic și revărsat pericardic. Au fost observate și disfuncții hepatice, renale și multiorganice.
4. Oboseală și anorexie (scăderea apetitului, slăbire).
5. Prelungirea QTc pe ECG.
6. Sindrom Guillain-Barre.