Что такое ивосидениб (Tibsovo)? История одобрений FDA

• Одобрен FDA: Да (первое одобрение — 20 июля 2018 года)
• Действующее вещество: Ivosidenib
• Торговое название: Tibsovo
• Форма применения: Таблетки (доступна форма по 250 mg)
• Класс: Ингибитор передачи сигнала, ингибитор IDH1
• Категория: Таргетный препарат
• Производитель: Servier Pharmaceuticals
• Поставки в Турцию: Пока отсутствуют
• Онкологические заболевания, при которых одобрен: Острый миелоидный лейкоз (AML), холангиокарцинома и миелодиспластические синдромы (MSD). Пациентов следует отбирать по наличию мутаций IDH1 в крови, костном мозге или опухолевой ткани.

Механизм действия ивосидениба

Ивосидениб ингибирует мутантный фермент изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1), то есть подавляет его активность. В норме IDH1 преобразует изоцитрат, один из видов энергетических молекул, в альфа-кетоглутарат. Однако мутантный IDH1 превращает альфа-кетоглутарат в аномальный метаболит — 2-гидроксиглутарат (2-HG). Накопление 2-HG препятствует клеточной дифференцировке и способствует образованию и росту злокачественных (раковых) клеток.

Благодаря ингибирующему действию ивосидениба активность мутантного фермента IDH1 подавляется, вследствие чего снижается уровень 2-HG. Это снижение уровня 2-HG запускает миелоидную дифференцировку и увеличивает количество зрелых миелоидных клеток.

Этот механизм объясняет применение ивосидениба при таких заболеваниях с мутацией IDH1, как острый миелоидный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы (MDS) и холангиокарцинома. Снижая аномальную выработку 2-HG, ивосидениб обеспечивает дифференцировку злокачественных клеток, что помогает контролировать и лечить заболевание.

Хронология одобрений FDA для ивосидениба

• 20 июля 2018 года: Tibsovo (ивосидениб) одобрен при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе (AML) с мутацией IDH1.
• 2 мая 2019 года: Tibsovo одобрен в качестве монотерапии для взрослых с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (AML) с мутацией IDH1, которым не подходит интенсивная химиотерапия.
• 25 августа 2021 года: Tibsovo при холангиокарциноме (раке желчных протоков) с мутацией IDH1 получил одобрение.
• 25 мая 2022 года: Tibsovo одобрен в сочетании с Azacitidine для пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH1.
• 24 октября 2023 года: Tibsovo при рецидивирующих или рефрактерных миелодиспластических синдромах (MDS) с мутацией IDH1 получил одобрение для лечения.

Регистрация и возмещение стоимости ивосидениба в Турции

Препарат Tibsovo с действующим веществом ивосидениб пока не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турецкой Республики. Его стоимость также пока не возмещается SGK (Учреждением социального обеспечения Турции).

Поскольку препарат отсутствует в Турции, при необходимости его применения лечащий медицинский онколог прежде всего должен получить в Министерстве здравоохранения разрешение на применение вне зарегистрированных показаний. После одобрения препарат можно ввезти по рецепту через Союз фармацевтов Турции (TEB), если пациент оплачивает его самостоятельно. В некоторых случаях после такого разрешения Министерства здравоохранения препарат также можно получить через TEB по решению суда.

Механизм резистентности

На сегодняшний день хорошо охарактеризованный механизм отсутствует.

Всасывание

Биодоступность при приёме внутрь составляет 77%. Максимальная концентрация препарата достигается через 1,3-1,8 часа после приёма. Пища с высоким содержанием жира снижает AUC на 16%, а Cmax — на 31%. AUC отражает, как долго препарат находится в организме и какая его доля всасывается. Cmax — это максимальная концентрация препарата в организме. Эти сведения означают, что пища с высоким содержанием жира может снижать эффективность препарата.

Распределение

С белками плазмы связывается 91% молекул препарата. Равновесная концентрация достигается примерно за 8 дней.

Метаболизм

Основная часть препарата метаболизируется в печени преимущественно микросомальными ферментами CYP3A4; небольшой вклад также вносят CYP2C8 и UGT1A9. Из введённой дозы 49% выводится с мочой, 42% — с калом. Терминальный период полувыведения составляет около 17,4 часа.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 500 mg внутрь один раз в день. Это соответствует 2 таблеткам по 250 mg. Таблетки можно принимать натощак или с пищей. Рекомендуется принимать их ежедневно в одно и то же время.

За 1 упаковку препарата (60 таблеток для приёма внутрь по 250 mg) цена в США составляет 31687 долларов.

Лекарственные взаимодействия

• Такие препараты, как Ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin и voriconazole, могут замедлять метаболизм ивосидениба, повышая его концентрацию и потенциально увеличивая токсичность.
• Такие препараты, как Rifampin, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и St. John’s Wort, могут ускорять метаболизм ивосидениба, снижая его эффективную концентрацию.

Вопросы, требующие особого внимания

• Печёночная недостаточность: При лёгкой или умеренной печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Применение при тяжёлой печёночной недостаточности не изучалось; официальных рекомендаций по дозированию в этом случае нет.
• Почечная недостаточность: При лёгкой или умеренной почечной недостаточности (CrCl >30 mL/min) коррекция дозы не требуется. Применение при тяжёлой почечной недостаточности или на гемодиализе не изучалось; официальных рекомендаций по дозированию в этих случаях нет.
• Наблюдение и обследования:
  • Следует контролировать общий анализ крови (гемограмму) и биохимические показатели исходно, не реже раза в неделю в первый месяц, раз в две недели во второй месяц и ежемесячно в дальнейшем на протяжении лечения.
  • В первый месяц лечения еженедельно контролируйте уровень CPK в сыворотке.
  • Поскольку ивосидениб может удлинять интервал QTc на ЭКГ, контролируйте ЭКГ не реже раза в неделю в первые 3 недели, затем не реже раза в месяц на протяжении лечения. Избегайте одновременного применения других препаратов, способных удлинять интервал QTc.
  • Если необходимо одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4, снизьте дозу ивосидениба.
• Синдром дифференцировки: Синдром дифференцировки — осложнение терапии ивосиденибом, которое без надлежащего лечения может угрожать жизни. Он может возникнуть не ранее чем через 10 дней и не позднее чем через 5 месяцев от начала лечения. При его развитии необходимо начать дексаметазон по 10 mg IV каждые 12 часов и проводить гемодинамический мониторинг до улучшения состояния. При лейкоцитозе без инфекции следует начать гидроксимочевину или лейкаферез. Это предупреждение типа black box («чёрная рамка»).
• Нейропатия и синдром Guillain-Barre: Поскольку терапия ивосиденибом связана с синдромом Guillain-Barre, наблюдайте за признаками и симптомами двигательной и/или чувствительной нейропатии.
• Беременность и контрацепция: При применении у беременной женщины препарат может причинить вред плоду. Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 30 дней после последней дозы. Грудного вскармливания следует избегать.

Побочные эффекты

У пациентов, получающих ивосидениб для лечения холангиокарциномы, частые побочные эффекты включают утомляемость/астению, тошноту, диарею, боль в животе, асцит, рвоту, кашель и снижение аппетита. Эти побочные эффекты в исследовании, на основании которого ивосидениб получил одобрение FDA для лечения холангиокарциномы, — исследовании Study AG120-C-005 — наблюдались более чем у 20% пациентов.

В целом побочные эффекты препарата следующие (от частых к редким):

1. Миелосупрессия (снижение показателей крови) с анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией.
2. Диарея, тошнота/рвота, боль в животе.
3. Синдром дифференцировки IDH с одышкой, гипоксией, лёгочными инфильтратами, плевральным выпотом, повышением температуры, болью в костях, периферическими отёками и перикардиальным выпотом. Также наблюдались нарушения функции печени, почек и полиорганная дисфункция.
4. Утомляемость и анорексия (снижение аппетита, похудение).
5. Удлинение QTc на ЭКГ.
6. Синдром Guillain-Barre.