Was ist Ivosidenib (Tibsovo)? Die Geschichte der FDA-Zulassungen

• FDA-zugelassen: Ja (erste Zulassung am 20. Juli 2018)
• Wirkstoff: Ivosidenib
• Handelsname: Tibsovo
• Darreichungsform: Tablette (als 250-mg-Tablette erhältlich)
• Wirkstoffklasse: Signaltransduktionshemmer, IDH1-Inhibitor
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Servier Pharmaceuticals
• Vertrieb in der Türkei: Bislang nicht verfügbar
• Zugelassene Krebserkrankungen: Akute myeloische Leukämie (AML), Cholangiokarzinom und myelodysplastische Syndrome (MSD). Die Patientenauswahl sollte anhand des Nachweises von IDH1-Mutationen im Blut, Knochenmark oder Tumorgewebe erfolgen.

Wirkmechanismus von Ivosidenib

Ivosidenib hemmt das mutierte Enzym Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1), unterdrückt also dessen Aktivität. Normalerweise wandelt IDH1 Isocitrat, eine Art Energiemolekül, in Alpha-Ketoglutarat um. Mutiertes IDH1 wandelt Alpha-Ketoglutarat jedoch in den abnormalen Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) um. Die Anreicherung von 2-HG verhindert die Zelldifferenzierung und fördert die Entstehung und das Wachstum maligner, also bösartiger Zellen.

Durch die hemmende Wirkung von Ivosidenib wird die Aktivität des mutierten IDH1-Enzyms unterdrückt, wodurch die 2-HG-Werte sinken. Dieser Rückgang von 2-HG löst die myeloische Differenzierung aus und erhöht die Zahl reifer myeloischer Zellen.

Dieser Wirkmechanismus erklärt den Einsatz von Ivosidenib bei Erkrankungen mit IDH1-Mutation, etwa akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischen Syndromen (MDS) und Cholangiokarzinom. Durch die Verminderung der abnormalen 2-HG-Produktion ermöglicht Ivosidenib die Differenzierung maligner Zellen und unterstützt so die Kontrolle und Behandlung der Erkrankung.

Zeitleiste der FDA-Zulassungen für Ivosidenib

• 20. Juli 2018: Tibsovo (Ivosidenib) erhielt die Zulassung bei rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit IDH1-Mutation.
• 2. Mai 2019: Tibsovo erhielt als Monotherapie die Zulassung für Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit IDH1-Mutation, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind.
• 25. August 2021: Tibsovo wurde bei Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs) mit IDH1-Mutation zugelassen.
• 25. Mai 2022: Tibsovo erhielt in Kombination mit Azacitidine die Zulassung für Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie und IDH1-Mutation.
• 24. Oktober 2023: Tibsovo erhielt die Zulassung zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer myelodysplastischer Syndrome (MDS) mit IDH1-Mutation.

Zulassungs- und Erstattungsstatus von Ivosidenib in der Türkei

Tibsovo mit dem Wirkstoff Ivosidenib wurde bislang nicht vom türkischen Gesundheitsministerium zugelassen. Auch eine Erstattung durch die türkische Sozialversicherungsanstalt SGK besteht noch nicht.

Da das Medikament in der Türkei nicht erhältlich ist, muss der behandelnde medizinische Onkologe für eine beabsichtigte Anwendung zunächst eine Genehmigung zur Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation beim Gesundheitsministerium beantragen. Nach der Genehmigung kann es auf Rezept über die Türkische Apothekervereinigung (TEB) importiert werden, sofern der Patient die Kosten selbst trägt. In manchen Fällen kann der Import über die TEB nach dieser Genehmigung auch auf Grundlage einer gerichtlichen Entscheidung erfolgen.

Resistenzmechanismus

Bislang ist kein gut charakterisierter Mechanismus bekannt.

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 77%. Die maximalen Wirkstoffspiegel werden 1,3-1,8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Fettreiche Nahrungsmittel verringern die AUC um 16% und die Cmax um 31%. Die AUC beschreibt, wie lange sich das Medikament im Körper befindet und wie viel davon aufgenommen wurde. Die Cmax bezeichnet den höchsten im Körper erreichten Wirkstoffspiegel. Dies bedeutet, dass fettreiche Mahlzeiten die Wirksamkeit des Medikaments verringern könnten.

Verteilung

91% der Wirkstoffmoleküle sind an Plasmaproteine gebunden. Ein Gleichgewicht der Wirkstoffspiegel wird nach etwa 8 Tagen erreicht.

Stoffwechsel

Der größte Teil des Medikaments wird in der Leber vor allem durch mikrosomale CYP3A4-Enzyme verstoffwechselt. CYP2C8 und UGT1A9 tragen in geringem Umfang ebenfalls zum Stoffwechsel bei. Von einer verabreichten Dosis werden 49% mit dem Urin und 42% mit dem Stuhl ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 17,4 Stunden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg oral einmal täglich. Das entspricht 2 Tabletten zu je 250 mg. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Empfohlen wird die Einnahme jeden Tag zur gleichen Uhrzeit.

Für 1 Packung mit 60 Tabletten zu je 250 mg beträgt der Preis in den Vereinigten Staaten 31.687 Dollar.

Wechselwirkungen

• Medikamente wie Ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin und voriconazole können den Abbau von Ivosidenib verlangsamen. Dadurch können die Wirkstoffspiegel und möglicherweise auch die Toxizität steigen.
• Medikamente wie Rifampin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und St. John’s Wort können den Abbau von Ivosidenib beschleunigen und dadurch zu niedrigeren wirksamen Wirkstoffspiegeln führen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Leberfunktionsstörung: Bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wurde der Wirkstoff nicht untersucht; hierfür gibt es keine offiziellen Dosierungsempfehlungen.
• Nierenfunktionsstörung: Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 mL/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder Hämodialyse wurde der Wirkstoff nicht untersucht; hierfür gibt es keine offiziellen Dosierungsempfehlungen.
• Überwachung und Untersuchungen:
  • Blutbild und Blutchemie sollten zu Beginn, im ersten Monat mindestens wöchentlich, im zweiten Monat alle zwei Wochen und anschließend während der gesamten Behandlung monatlich kontrolliert werden.
  • Kontrollieren Sie die Serum-CPK-Werte im ersten Behandlungsmonat wöchentlich.
  • Da Ivosidenib das QTc-Intervall im EKG verlängern kann, sollte in den ersten 3 Behandlungswochen mindestens wöchentlich und danach während der Behandlung mindestens monatlich ein EKG erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung anderer QTc-verlängernder Medikamente ist zu vermeiden.
  • Falls gleichzeitig ein starker CYP3A4-Inhibitor gegeben werden muss, ist die Ivosidenib-Dosis zu reduzieren.
• Differenzierungssyndrom: Das Differenzierungssyndrom ist eine Komplikation der Ivosidenib-Behandlung und kann bei unzureichender Behandlung lebensbedrohlich sein. Es kann frühestens 10 Tage und spätestens 5 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. In diesem Fall sollte Dexamethason mit 10 mg IV alle 12 Stunden begonnen werden. Die Patienten müssen bis zur Besserung hämodynamisch überwacht werden. Bei einer Leukozytose ohne Infektion sollte eine Behandlung mit Hydroxyharnstoff oder Leukapherese begonnen werden. Hierzu besteht eine Black-Box-Warnung.
• Neuropathie und Guillain-Barré-Syndrom: Da die Behandlung mit Ivosidenib mit dem Guillain-Barré-Syndrom in Verbindung gebracht wurde, sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer motorischen und/oder sensorischen Neuropathie zu überwachen.
• Schwangerschaft und Empfängnisverhütung: Die Anwendung bei Schwangeren kann den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis wirksam verhüten. Stillen ist zu vermeiden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen bei Patienten, die Ivosidenib gegen Cholangiokarzinom erhielten, gehörten Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Aszites, Erbrechen, Husten und Appetitlosigkeit. Diese Nebenwirkungen wurden in der Studie AG120-C-005, die zur FDA-Zulassung bei Cholangiokarzinom führte, bei mehr als 20% der Patienten beobachtet.

Die allgemeinen Nebenwirkungen des Medikaments sind, von häufig nach selten geordnet:

1. Myelosuppression (Abnahme der Blutzellwerte) mit Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie.
2. Durchfall, Übelkeit/Erbrechen und Bauchschmerzen.
3. IDH-Differenzierungssyndrom mit Atemnot, Hypoxie, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Fieber, Knochenschmerzen, peripheren Ödemen und Perikarderguss. Auch Leber-, Nieren- und Multiorganfunktionsstörungen wurden beobachtet.
4. Müdigkeit und Anorexie (verminderter Appetit, Gewichtsabnahme).
5. QTc-Verlängerung im EKG.
6. Guillain-Barré-Syndrom.