Myelodisplastik Sendromlar için Ivosidenib FDA Onayı Aldı

24 Ekim 2023'te, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), tekrarlamış veya tedaviye dirençli myelodisplastik sendromları (MDS) olan ve isositrat dehidrogenaz-1 (IDH1) mutasyonuna sahip yetişkin hastalar için ivosidenib (Tibsovo, Servier Pharmaceuticals) adlı oral ilacı onayladı.

FDA ayrıca, ivosidenib için hastaları seçmek amacıyla Abbott RealTime IDH1 testini onayladı.

Myelodisplastik Sendromlar Nedir?

Myelodisplastik Sendromlar (MDS), kemik iliği ve kanda anormal hücrelerin oluşumuna neden olan bir grup bozukluktur. Bu durum, kemik iliğinin yeterli sayıda sağlıklı kan hücresi üretememesi ile karakterizedir. Myelodisplastik sendromlar genellikle ileri yaştaki bireylerde görülür ve zamanla akut myeloid lösemiye (AML) dönüşebilir. MDS'nin neden olduğu anormal hücreler, kemik iliğinde birikir ve sağlıklı hücrelerin üretimini engeller, bu da düşük kan hücresi sayılarına ve ardından çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir.

AG120-C-001 Çalışması ile Gelen FDA Onayı

Onay, AG120-C-001 adlı açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma olan, tekrarlamış veya tedaviye dirençli MDS'si ve IDH1 mutasyonu bulunan 18 yetişkin hastayı temel alarak verildi. IDH1 mutasyonları, yerel veya merkezi bir tanı testi ile periferik kan veya kemik iliği tarafından saptanmış ve geriye dönük olarak Abbott RealTime IDH1 Assay ile teyit edilmiştir.

Ivosidenib, hastalık ilerlemesi, kabul edilemez toksisite veya hematopoetik kök hücre transplantasyonu olana kadar 28 günlük döngüler halinde günlük 500 mg başlangıç dozunda oral olarak verildi. Ortanca tedavi süresi 9.3 aydı. Bir hasta, ivosidenib tedavisini takiben kök hücre transplantasyonu geçirdi.

Etkinlik, tam remisyon (TR) veya kısmi remisyon (KR) oranı (2006 Uluslararası Çalışma Grubu MDS yanıtı), TR+PR süreleri ve transfüzyon bağımlılığından bağımsızlığa dönüşüm oranı ile belirlenmiştir.

Sonuçlar

• Gözlemlenen tüm yanıtlar tam remisyon (TR) şeklinde idi.
• TR oranı %38.9 (95% CI: 17.3, 64.3) idi.
• Ortanca TR zamanı 1.9 aydı (aralık, 1.0 ila 5.6 ay) ve ortanca TR süresi tahmin edilebilir değildi (aralık 1.9, 80.8+ ay).

Başlangıçta kırmızı kan hücresi (RBC) ve/veya trombosit transfüzyonlarına bağımlı 9 hastanın 6'sı (%67), bazal dönem sonrası herhangi bir 56 günlük dönemde RBC ve trombosit transfüzyonundan bağımsız hale geldi. Başlangıçta hem RBC hem de trombosit transfüzyonlarından bağımsız olan 9 hastanın 7'si (%78), bazal dönem sonrası herhangi bir 56 günlük dönemde transfüzyon bağımsızlığını korudu.

En yaygın advers reaksiyonlar, AML için ivosidenib monoterapisi ile gözlemlenen yaygın advers reaksiyonlara benzerdi. Bunlar arasında gastrointestinal toksisiteleri (ishal, kabızlık, mukozit ve bulantı), artralji, yorgunluk, öksürük, miyalji ve döküntü bulunmaktadır. Tibsovo ayrıca EKG'de QTc uzatılmasına neden olabilir.

Reçete bilgileri, sağlık hizmeti profesyonellerini ve hastaları, hayatı tehdit edici olabilecek diferansiyasyon sendromu riski konusunda uyaracak bir Kutulu Uyarı içermektedir. Diferansiyasyon sendromu (DS), özellikle akut promiyelositik lösemi (APL) gibi bazı kanser türlerinin tedavisinde kullanılan belirli ilaçların uygulanması sonucu ortaya çıkan bir komplikasyondur. Bu sendrom, kanserli hücrelerin farklılaşmasını veya olgunlaşmasını tetikleyen ilaçlar nedeniyle meydana gelir. Tedavi sırasında, bu hücreler hızla olgunlaşır ve vücutta inflamatuar bir yanıtı tetikler. Diferansiyasyon sendromunun belirtileri şunları içerebilir: Ateş, solunum sıkıntısı, göğüs ağrısı, ağırlık kazancı veya vücutta sıvı birikmesi, düşük kan basıncı, hızlı kalp atışı. Bu sendrom, ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit edici olabilir, bu yüzden erken tanı ve müdahale önemlidir. Diferansiyasyon sendromu tanısı konulan hastalar genellikle kortikosteroidler gibi anti-inflamatuar ilaçlar ve diğer destekleyici tedaviler ile yönetilir.

*

Ivosidenib Etki mekanizması Nedir?

Ivosidenib, mutant isositrat dehidrogenaz 1 (IDH1) enzimini inhibe eder, yani bu enzimin aktivitesini baskılar. IDH1, normalde bir tür enerji molekülü olan isositratı alfa-ketoglutarata dönüştüren bir enzimdir. Ancak, mutasyona uğramış IDH1, alfa-ketoglutaratı anormal bir metabolit olan 2-hidroksiglutarat (2-HG) olarak dönüştürür. 2-HG'nin birikimi, hücresel farklıkaşmayı engeller ve malign (kanserli) hücrelerin oluşumunu ve büyümesini teşvik eder.

Ivosidenibin baskılayıcı etkisi sayesinde, mutant IDH1 enziminin aktivitesi baskılanır ve dolayısıyla 2-HG seviyeleri azalır. 2-HG seviyelerindeki bu azalma, myeloid farklılaşmanın tetiklenmesini ve olgun myeloid hücrelerin sayısında bir artışa neden olur.

Bu etki mekanizması, ivosidenibin, IDH1 mutasyonuna sahip akut myeloid lösemi (AML), myelodisplastik sendromlar (MDS) ve kolanjiokarsinom gibi hastalıkların tedavisinde nasıl kullanılabileceğini açıklar. Ivosidenib, anormal 2-HG üretimini azaltarak malign hücrelerin farklılaşmasını sağlar, bu da hastalığın kontrol altına alınmasına ve tedavi edilmesine yardımcı olur.

*

Ivosidenib FDA Onay Tarihçesi:

1. İlk Onay: 20 Temmuz 2018: Tibsovo (ivosidenib), IDH1 mutasyonuna sahip relaps veya refrakter Akut Myeloid Lösemi (AML) için onay aldı.
2. 2 Mayıs 2019 Onayı: Tibsovo, yoğun kemoterapi için uygun olmayan IDH1 mutant yeni tanı almış Akut Myeloid Lösemi (AML) yetişkin hastalar için monoterapi olarak onay aldı.
3. 25 Ağustos 2021 Onayı: Tibsovo, IDH1-Mutasyonlu kolanjiokarsinom (safra kanalı kanseri) için onay aldı.
4. 25 Mayıs 2022 Onayı: Tibsovo, yeni tanı almış IDH1-mutasyonlu Akut Myeloid Lösemi hastaları için Azacitidine ile kombine edilmiş olarak onay aldı.
5. 24 Ekim 2023 Onayı: Tibsovo, IDH1-Mutasyonlu relaps veya refrakter Myelodisplastik Sendromlar (MDS) tedavisi için onay aldı.