إيفوسيدينيب يحصل على موافقة FDA لمتلازمات خلل التنسج النقوي

في 24 أكتوبر 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، للمرضى البالغين ذوي متلازمات خلل التنسج النقوي (MDS) الناكسة أو المقاومة للعلاج وطفرة نازعة هيدروجين الإيزوسيترات-1 (IDH1)، على إيفوسيدينيب (Tibsovo، Servier Pharmaceuticals)، وهو دواء فموي.

وافقت FDA أيضًا على اختبار Abbott RealTime IDH1 لاختيار المرضى لإيفوسيدينيب.

ما متلازمات خلل التنسج النقوي؟

متلازمات خلل التنسج النقوي (MDS) مجموعة اضطرابات تسبب تكوّن خلايا غير طبيعية في نخاع العظم والدم. وتتميز بعجز النخاع عن إنتاج عدد كافٍ من خلايا الدم السليمة. وتظهر عادة لدى كبار السن، وقد تتحول مع الوقت إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML). وتتراكم الخلايا غير الطبيعية الناتجة عن MDS في النخاع وتعيق إنتاج الخلايا السليمة، مما قد يؤدي إلى انخفاض تعداد خلايا الدم ومشكلات صحية متنوعة.

موافقة FDA المستندة إلى دراسة AG120-C-001

استندت الموافقة إلى AG120-C-001، وهي دراسة مفتوحة التسمية وأحادية الذراع ومتعددة المراكز، لدى بالغين مصابين بـ MDS الناكس أو المقاوم للعلاج مع طفرة IDH1، وعددهم 18 مريضًا. وكُشفت طفرات IDH1 في الدم المحيطي أو نخاع العظم باختبار تشخيصي محلي أو مركزي، وأُكدت بأثر رجعي باستخدام Abbott RealTime IDH1 Assay.

أُعطي إيفوسيدينيب حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة أو زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم وذلك في دورات مدتها 28 يومًا بجرعة بدء فموية يومية تبلغ 500 mg. وبلغ وسيط مدة العلاج 9.3 أشهر. وخضع مريض واحد لزرع الخلايا الجذعية بعد علاج إيفوسيدينيب.

حُددت الفعالية بمعدل الهدأة الكاملة (TR) أو الجزئية (KR)، وفق استجابة MDS لمجموعة العمل الدولية لعام 2006، ومدد TR+PR، ومعدل التحول من الاعتماد على نقل الدم إلى الاستقلال عنه.

النتائج

• كانت جميع الاستجابات الملحوظة هدأة كاملة (TR).
• بلغ معدل TR نسبة %38.9 (95% CI: 17.3، 64.3).
• بلغ وسيط الوقت حتى TR مدة 1.9 شهر (المدى من 1.0 إلى 5.6 أشهر)، ولم يكن وسيط مدة TR قابلًا للتقدير (المدى 1.9، 80.8+ شهرًا).

من 9 مرضى كانوا يعتمدون في البداية على نقل كريات الدم الحمراء (RBC) و/أو الصفائح، أصبح 6 (%67) مستقلين عن نقلهما خلال أي فترة مدتها 56 يومًا بعد خط الأساس. ومن 9 مرضى كانوا مستقلين عن نقل كل من RBC والصفائح في البداية، حافظ 7 (%78) على الاستقلال خلال أي فترة مدتها 56 يومًا بعد خط الأساس.

شابهت التفاعلات الضارة الأكثر شيوعًا تلك الشائعة مع إيفوسيدينيب وحده لعلاج AML. وشملت السمية الهضمية، مثل الإسهال والإمساك والتهاب المخاطية والغثيان، وألم المفاصل والتعب والسعال وألم العضلات والطفح. وقد يسبب Tibsovo أيضًا إطالة QTc في تخطيط القلب EKG.

تتضمن معلومات الوصف تحذيرًا ضمن مربع لتنبيه المختصين في الرعاية الصحية والمرضى إلى خطر متلازمة التمايز التي قد تهدد الحياة. ومتلازمة التمايز (DS) مضاعفة تنشأ نتيجة إعطاء أدوية معينة لعلاج بعض السرطانات، خصوصًا ابيضاض الدم البروميلوسيتي الحاد (APL). وتنشأ بسبب الأدوية التي تحفز تمايز الخلايا السرطانية أو نضجها. وخلال العلاج، تنضج هذه الخلايا بسرعة وتثير استجابة التهابية في الجسم. وقد تشمل الأعراض الحمى وضيق التنفس وألم الصدر وزيادة الوزن أو تراكم السوائل وانخفاض ضغط الدم وتسارع ضربات القلب. وقد تكون شديدة ومهددة للحياة محتملًا، ولذلك يهم التشخيص والتدخل المبكران. ويُدبر المرضى المشخصون بها عادة بأدوية مضادة للالتهاب، مثل الكورتيكوستيرويدات، وعلاجات داعمة أخرى.

*

ما آلية تأثير إيفوسيدينيب؟

يثبط إيفوسيدينيب إنزيم نازعة هيدروجين الإيزوسيترات 1 المتحور (IDH1)، أي يكبح نشاطه. وIDH1 إنزيم يحول عادة الإيزوسيترات، وهو نوع من جزيئات الطاقة، إلى ألفا كيتوغلوتارات. لكن IDH1 المتحور يحول ألفا كيتوغلوتارات إلى مستقلب غير طبيعي يُسمى 2-هيدروكسي غلوتارات (2-HG). ويمنع تراكم 2-HG التمايز الخلوي، ويحفز تكوّن الخلايا الخبيثة، أي السرطانية، ونموها.

بفضل التأثير المثبط لإيفوسيدينيب، يُكبح نشاط إنزيم IDH1 المتحور، فتنخفض مستويات 2-HG. ويؤدي هذا الانخفاض في 2-HG إلى تحفيز التمايز النقوي وزيادة عدد الخلايا النقوية الناضجة.

تفسر هذه الآلية كيفية استخدام إيفوسيدينيب في علاج أمراض ذات طفرة IDH1، مثل ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ومتلازمات خلل التنسج النقوي (MDS) وسرطان الأقنية الصفراوية. ويتيح إيفوسيدينيب تمايز الخلايا الخبيثة بتقليل إنتاج 2-HG غير الطبيعي، مما يساعد على ضبط المرض وعلاجه.

*

تاريخ موافقات FDA على إيفوسيدينيب:

1. أول موافقة: 20 يوليو 2018: حصل Tibsovo (إيفوسيدينيب) على الموافقة لابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) الناكس أو المقاوم للعلاج ذي طفرة IDH1.
2. موافقة 2 مايو 2019: حصل Tibsovo على الموافقة علاجًا أحاديًا للبالغين المصابين حديثًا بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ذي طفرة IDH1 وغير المؤهلين للكيميائي المكثف.
3. موافقة 25 أغسطس 2021: Tibsovo، ذو طفرة IDH1، حصل على الموافقة لسرطان الأقنية الصفراوية (سرطان القنوات الصفراوية).
4. موافقة 25 مايو 2022: حصل Tibsovo مع أزاسيتيدين على الموافقة لمرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد المشخص حديثًا وذي طفرة IDH1.
5. موافقة 24 أكتوبر 2023: حصل Tibsovo على الموافقة لعلاج متلازمات خلل التنسج النقوي (MDS) الناكسة أو المقاومة للعلاج ذات طفرة IDH1.