ما بينيميتينيب (Mektovi)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وتغطية التكاليف

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 27 يونيو 2018)
• الاسم التجاري: Mektovi 
• اسم المادة الفعالة: بينيميتينيب
• طريقة الإعطاء: فموي، قرص
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، مثبط BRAF (وبصورة أدق مثبط MEK)
• التصنيف: عامل موجه
• الشركة المصنعة: Array BioPharma
• التوزيع في تركيا: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• السرطانات المعتمد لها:
  • الميلانوما النقيلية: مع إنكورافينيب، للميلانوما غير القابلة للاستئصال أو النقيلية ذات طفرة BRAF-V600E/K (2018).
  • سرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي (KHDAK): مع إنكورافينيب، لـ KHDAK النقيلي ذي طفرة BRAF-V600E (2023).

ما بينيميتينيب؟

Mektovi المحتوي على بينيميتينيب دواء سرطان موجه، يستهدف خصوصًا خلايا ذات تغيرات جينية محددة مثل BRAF-V600E. وهو مثبط عكوس لكيناز الإشارة خارج الخلية المنظم المنشط بالميتوجين 1 (MEK1) وكيناز 2 (MEK2)، الداعمين لنمو الخلية وتكاثرها.

ملاحظة: إنكورافينيب وبينيميتينيب يُستخدمان معًا لبعض السرطانات، خصوصًا الميلانوما إيجابية BRAF V600E؛ لأن استهداف BRAF وMEK معًا يثبط الإشارة بفعالية أكبر. ويقلل هذا التآزر خطر مقاومة الخلايا ويزيد فعالية العلاج. 

ما آلية عمله؟

• مثبط عكوس لكيناز الإشارة خارج الخلية المنظم المنشط بالميتوجين 1 (MEK1) وكيناز 2 (MEK2).
• يثبط التكاثر الخلوي نتيجة تثبيط المنظمات التالية لمسار كيناز الإشارة خارج الخلية المنظم (ERK).
• يثبط نمو الميلانوما إيجابية BRAF-V600 (مثل V600E).
• تزيد توليفة بينيميتينيب وإنكورافينيب تثبيط النمو بنماذج BRAF الطافرة داخل المختبر والكائن الحي (كالميلانوما والقولون والمستقيم).

الشكل أعلاه، يوضح مسارات الإشارة داخل الخلية وتأثير المثبطات عليها. بدءًا بمستقبل EGFR، وبعد استقبال الإشارة على السطح، يفصل مسارات حاسمة كـ RAS-RAF-MEK-ERK وPI3K-AKT-mTOR.

• مثبطات BRAF (إنكورافينيب، فيمورافينيب، دابرافينيب) و مثبطات MEK (بينيميتينيب، تراميتينيب) تستهدف RAS-RAF-MEK-ERK لإيقاف التكاثر.
• مثبطات EGFR (سيتوكسيماب، بانيتوموماب) و مثبطات PI3K (ألبيليسيب، إينافوليسيب)، تثبط نقاطًا مختلفة بنقل الإشارة.

في المحصلة، يُستخدم تثبيط المسارات بأدوية مختلفة لإيقاف نمو السرطان وتكاثره بإحداث تغيرات تعبير جيني.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

1. 11 أكتوبر 2023: اعتمدت FDA توليفة Braftovi (إنكورافينيب) وMektovi (بينيميتينيب) لـ KHDAK النقيلي الحامل لطفرة BRAF V600E.
2. 27 يونيو 2018: اعتمدت FDA توليفة Braftovi (إنكورافينيب) وMektovi (بينيميتينيب) لطفرات BRAF بالميلانوما غير القابلة للاستئصال أو النقيلية.

الترخيص في تركيا

حالات بينيميتينيب المرخصة في الجمهورية التركية / استطباباته العلاجية في بلدنا مذكورة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية:

Mektovi، لمن لم يستخدموا مثبط مسار RAF سابقًا ودرجة ECOG 0-1، مع تقدم بعد علاجات موضعية لا يمكن تكرارها، من الناكسين موضعيًا أو النقيليين، إيجابيي طفرة BRAF V600E ذوي الميلانوما الخبيثة، يُستطب مع encorafenib حتى التقدم.

هل تغطى تكاليف Mektovi؟

لم تشمل التغطية Mektovi ببلدنا بعد. ورغم ترخيص وزارة الصحة لم يُطرح للبيع بعد. لكن عند الحاجة له كخيار علاجي، يمكن للمريض التقدم لاتحاد الصيادلة الأتراك (TEB) بوصفة وتقرير أخصائي أورام طبية، فيُستورد له. وهو بقائمة أدوية الخارج للاتحاد.

السعر: Mektovi 15 mg في 84 قرصًا 81.820.38 TL. 

آلية المقاومة

• زيادة تعبير أو تنشيط مسار PI3K/AKT.
• إعادة تنشيط مسار MAPK.
• تطور طفرات MEK2.
• وجود طفرات NRAS.
• زيادة تعبير أو تنشيط مسار HER2-neu.

الخصائص الحركية الدوائية

الامتصاص

• التوافر الحيوي الفموي نحو %50.
• يبلغ ذروة البلازما بعد 1,6 ساعة فمويًا.
• لا تؤثر الأطعمة الدهنية في التركيز الأقصى (Cmax) أو المساحة تحت المنحنى (AUC).

التوزيع

• نسبة ارتباط بروتينات البلازما %97.

الاستقلاب

• يُستقلب بالكبد بالغلوكورونيدية UGT1A1. وتسهم طرق أخرى كنزع الألكيل N وتحلل الأميد وفقد إيثانيديول من السلسلة الجانبية.
• يُنتج المستقلب النشط M3 بالكبد عبر CYP1A2 وCYP2C19، ويمثل نحو %9 من التعرض لبينيميتينيب.
• يُطرح غالبًا بالطريق الكبدي الصفراوي (%62). ويُطرح نحو %31 من الجرعة كلويًا.

عمر النصف

• متوسط عمر النصف النهائي: 3,5 ساعات.

الجرعة

• الميلانوما النقيلية:
  45 mg مرتين يوميًا (PO)، مع إنكورافينيب.
• سرطان القولون والمستقيم النقيلي:
  45 mg مرتين يوميًا (PO)، مع إنكورافينيب وسيتوكسيماب.

حالات تتطلب الانتباه

1. متابعة القلب (تقييم LVEF)

   • يُقيّم الكسر القذفي للبطين الأيسر (LVEF) قبل العلاج وبعد 1 شهر من بدئه، ثم كل 3 أشهر.
   • يُعلق العلاج عند انخفاض LVEF بنسبة %10 عن الأساس. وإذا لم يتحسن خلال 4 أسابيع أو تطور اعتلال عضلة قلب عرضي، يُنهى نهائيًا.

2. لا يلزم تعديل بالقصور الكبدي الخفيف

   • تُخفض الجرعة في القصور الكبدي المتوسط أو الشديد إلى 30 mg مرتين يوميًا.

3. لا يلزم تعديل بالقصور الكلوي

   • لا يلزم خفض بالقصور الخفيف أو المتوسط أو الشديد.

4. الإبلاغ عن خطر اضطراب الرؤية

   • يُحذر المرضى من اضطراب الرؤية (كالتشوش) أثناء العلاج. وتُجرى فحوص عين منتظمة لمتابعة حالات خطيرة كاعتلال الشبكية المصلي أو انسداد وريدها.

5. متابعة علامات النزف

   • تُتابع بعناية أثناء العلاج وبعده، ويلزم تدخل سريع خصوصًا عند أعراض كنزف المستقيم.

6. خطر سرطانات جديدة

   • قد يزيد خطر سرطانات أولية جلدية وغير جلدية أثناء العلاج. ويستمر حتى 6 أشهر بعده، فتجب متابعة المرضى عن كثب.

7. متابعة فحوص الكبد

   • ينبغي إجراء اختبارات وظائف الكبد بصورة دورية أثناء العلاج. وهذا مهم لإبقاء خطر السمية الكبدية تحت السيطرة.

8. الحماية من الشمس

   • ينبغي تجنب الشمس واتخاذ حماية للجلد، وهو حيوي لمنع السمية الجلدية.

9. متابعة إنزيمات العضلات (تقييم CPK)

   • تُتابع كرياتين فوسفوكيناز (CPK) بانتظام لخطر انحلال العضلات أثناء العلاج. وعند علامات انحلال الربيدات يُعلق العلاج.

10. استخدام اختبار BRAF معتمد من FDA

    • يجب اختبار تشخيص معتمد من FDA لتأكيد BRAF-V600E أو V600K، لضمان إعطاء الدواء للمناسبين فقط.

11. خطر السمية المضغية الجنينية

    • تستخدم النساء بسن الإنجاب منع حمل فعالًا لضرر الجنين. ويُتجنب الحمل طوال العلاج ولـ 30 يومًا بعد آخر جرعة على الأقل. كما تُمنع الرضاعة طوال العلاج ولـ 3 أيام بعد آخر جرعة.

12. خطر سمية الدم والعضلات

    • قد تظهر آثار خطيرة كمضاعفات النزف والسمية الدموية وانحلال الربيدات. وتلزم متابعة سريرية مناسبة لتدبيرها.

الآثار الجانبية

أُبلغ عنها من الأكثر شيوعًا إلى الأقل:

1. السمية القلبية: اعتلال عضلة القلب وخلل البطين الأيسر.
2. سمية العين: اضطراب الرؤية وانفصال الشبكية وانسداد وريدها.
3. السمية الهضمية: إسهال وغثيان وقيء وألم بطن.
4. السمية الجلدية: طفح والتهاب جلد.
5. السمية الكبدية. ارتفاع فحوص الكبد (ALT، AST).
6. مضاعفات النزف: نزف مستقيم وتغوط دموي.
7. الأحداث الخثرية الصمية الوريدية: خثار وريدي عميق وانصمام رئوي.
8. انحلال الربيدات: ارتفاع CPK.
9. مرض الرئة الخلالي.