Binimetinib (Mektovi) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 27 iyun 2018)
• Qutu adı: Mektovi 
• Təsiredici maddənin adı: Binimetinib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan, tablet
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, BRAF inhibitoru (daha dəqiq desək, MEK inhibitoru)
• Kateqoriya: Hədəflənmiş təsirli agent
• İstehsalçı: Array BioPharma
• Türkiyədə paylanma: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:
  • Metastatik melanoma: Enkorafeniblə kombinasiyada BRAF-V600E/K mutasiyası daşıyan, rezeksiya oluna bilməyən və ya metastatik melanoma (2018).
  • Metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK): Enkorafeniblə kombinasiyada BRAF-V600E mutasiyası daşıyan metastatik KHDAK (2023).

Binimetinib nədir?

Təsiredici maddəsi binimetinib olan Mektovi hədəflənmiş təsirli xərçəng dərmanıdır və xüsusilə BRAF-V600E mutasiyası kimi müəyyən genetik dəyişiklikləri olan xərçəng hüceyrələrini hədəfləyir. Hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını dəstəkləyən mitogenlə aktivləşən hüceyrəxarici siqnalla tənzimlənən kinaza 1 (MEK1) və kinaza 2 (MEK2) üzərində geri dönən inhibitordur.

QEYD: Enkorafenib və binimetinib başda BRAF V600E mutasiyası müsbət melanoma olmaqla bəzi xərçənglərin müalicəsində birlikdə istifadə olunur, çünki bu kombinasiya həm BRAF, həm də MEK yollarını hədəfləyərək siqnal ötürülməsini daha effektiv zəiflədir. Bu sinergik təsir xərçəng hüceyrələrinin müqavimət inkişaf etdirmə riskini azaldır və müalicənin effektivliyini artırır. 

Təsir mexanizmi necədir?

• Mitogenlə aktivləşən hüceyrəxarici siqnalla tənzimlənən kinaza 1 (MEK1) və kinaza 2 (MEK2) üzərində geri dönən inhibitordur.
• Hüceyrəxarici siqnalla tənzimlənən kinaza (ERK) yolunun sonrakı mərhələlərindəki tənzimləyicilərin inhibə edilməsi nəticəsində hüceyrə çoxalmasını zəiflədir.
• BRAF-V600 mutasiyası müsbət melanomaların (məsələn, V600E) böyüməsini inhibə edir.
• Binimetinib və enkorafenib kombinasiyası həm in vitro, həm də in vivo BRAF mutasiyası müsbət modellərdə (melanoma və kolorektal xərçəng kimi) böyümənin inhibə olunması təsirini artırır.

Yuxarıdakı şəkil, hüceyrədaxili siqnal yollarını və müxtəlif inhibitorların bu yollara təsirini göstərir. EGFR reseptorundan başlayaraq hüceyrə səthində siqnal qəbulundan sonra RAS-RAF-MEK-ERK və PI3K-AKT-mTOR kimi mühüm hüceyrə siqnal ötürülməsi yolları ətraflı göstərilmişdir.

• BRAF inhibitorları (enkorafenib, vemurafenib, dabrafenib) və MEK inhibitorları (binimetinib, trametinib) RAS-RAF-MEK-ERK yolunu hədəfləyərək hüceyrə çoxalmasını dayandırmağı məqsəd qoyur.
• EGFR inhibitorları (setuksimab, panitumumab) və PI3K inhibitorları (alpelisib, inavolisib), siqnal ötürülməsinin müxtəlif nöqtələrini inhibə edir.

Nəticə etibarilə bu yolların müxtəlif dərmanlarla zəiflədilməsi gen ekspressiyasında dəyişikliklər yaradaraq xərçəng hüceyrəsinin böyüməsini və çoxalmasını dayandırmaq üçün istifadə olunur.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin) təsdiq tarixçəsi

1. 11 oktyabr 2023: FDA Braftovi (enkorafenib) və Mektovi (binimetinib) kombinasiyasını BRAF V600E mutasiyası daşıyan metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsi üçün təsdiqlədi.
2. 27 iyun 2018: FDA Braftovi (enkorafenib) və Mektovi (binimetinib) kombinasiyasını rezeksiya oluna bilməyən və ya metastatik melanoma xəstələrində BRAF mutasiyaları üçün təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Binimetinibin Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alınmış istifadə halları / terapevtik göstərişləri belə göstərilmişdir:

Terapevtik göstərişlər:

Mektovi əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitorundan istifadə etməmiş, ECOG performans balı 0-1 olan və yerli müalicələrdən sonra xəstəliyi irəliləmiş, yerli müalicələrin təkrar tətbiqi mümkün olmayan yerli residivli və ya metastatik BRAF V600E mutasiyası müsbət bədxassəli melanoma xəstələrində enkorafeniblə kombinasiyada xəstəliyin irəliləməsinə qədər istifadə üçün göstərişdir.

Mektovinin ödənişi qarşılanırmı?

Türkiyədə Mektovi hələ ödənişin qarşılanması əhatəsinə daxil edilməyib. Həmçinin Səhiyyə Nazirliyinin qeydiyyatı olsa da, hələ Türkiyədə satışa çıxarılmayıb. Lakin bu dərmanın xəstə üçün zəruri müalicə seçimi olduğu halda xəstə tibbi onkologiya mütəxəssisinin yazacağı resept və tibbi rəylə Türk Əczaçılar Birliyinə (TEB) müraciət edə bilər. Bu müraciət nəticəsində dərman xəstə üçün idxal edilə bilər. TEB-in xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısında yer alır.

Qiyməti: Mektovi 15 mg 84 tablet 81.820.38 TL-dir. 

Müqavimət mexanizmi

• PI3K/AKT yolunun ekspressiyasının və ya aktivliyinin artması.
• MAPK siqnal yolunun yenidən aktivləşməsi.
• MEK2 mutasiyalarının yaranması.
• NRAS mutasiyalarının mövcudluğu.
• HER2-neu yolunun ekspressiyasının və ya aktivliyinin artması.

Farmakokinetik xüsusiyyətlər

Sorulma

• Ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi təxminən 50%-dir.
• Dərmanın maksimum plazma qatılığına ağızdan qəbuldan 1,6 saat sonra çatılır.
• Yüksək yağ tərkibli qidalar maksimum qatılıq (Cmax) və əyri altındakı sahə (AUC) göstəricilərinə təsir etmir.

Paylanma

• Plazma zülallarına bağlanma nisbəti 97%-dir.

Metabolizm

• Qaraciyərdə UGT1A1 qlükuronidləşməsi yolu ilə metabolizə olunur. Bununla yanaşı, N-dealkilləşmə, amid hidrolizi və yan zəncirdən etandiol itkisi kimi digər yollar da iştirak edir.
• Aktiv metabolit olan M3 qaraciyərdə CYP1A2 və CYP2C19 vasitəsilə yaranır və binimetinibə məruzqalmanın təxminən 9%-ini təşkil edir.
• Dərman əsasən hepatobiliar yolla xaric olunur (62%). Dozanın təxminən 31%-i böyrəklər vasitəsilə xaric olunur.

Yarımparçalanma müddəti

• Orta terminal yarımparçalanma müddəti: 3,5 saat.

Doza

• Metastatik melanoma:
  45 mg, gündə iki dəfə ağızdan (PO), enkorafeniblə kombinasiyada.
• Metastatik kolorektal xərçəng:
  45 mg, gündə iki dəfə ağızdan (PO), enkorafenib və setuksimabla kombinasiyada.

Diqqət yetirilməli hallar

1. Ürək funksiyalarının izlənməsi (LVEF qiymətləndirilməsi)

   • Müalicədən əvvəl, müalicənin başlanmasından 1 ay sonra və daha sonra hər 3 ayda bir sol mədəciyin atım fraksiyası (LVEF) qiymətləndirilməlidir.
   • LVEF göstəricisi müalicədən əvvəlki səviyyə ilə müqayisədə 10% azalarsa, müalicəyə fasilə verilməlidir. LVEF pozğunluğu 4 həftə ərzində düzəlməzsə və ya simptomatik kardiomiopatiya yaranarsa, müalicə həmişəlik dayandırılmalıdır.

2. Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr üçün doza tənzimlənməsi lazım deyil

   • Orta və ya ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə doza gündə iki dəfə 30 mg-a endirilməlidir.

3. Böyrək çatışmazlığı olan xəstələr üçün doza tənzimlənməsi lazım deyil

   • Yüngül, orta və ya ağır böyrək çatışmazlığı hallarında dozanın azaldılması lazım deyil.

4. Görmə pozğunluğu riski barədə məlumatlandırma

   • Xəstələrə müalicə zamanı görmə pozğunluğu (məsələn, bulanıq görmə) yaşaya biləcəkləri bildirilməlidir. Seroz retinopatiya və ya tor qişa venasının tıxanması kimi ciddi halların inkişafını izləmək üçün müntəzəm göz müayinələri aparılmalıdır.

5. Qanaxma əlamətlərinin izlənməsi

   • Müalicə zamanı və sonrasında xəstələrdə qanaxma əlamətləri diqqətlə izlənməlidir. Xüsusilə rektal qanaxma kimi simptomlar yaranarsa, təcili müdaxilə lazımdır.

6. Yeni xərçənglərin yaranma riski

   • Müalicə zamanı həm dəri ilə əlaqəli, həm də dəridənkənar yeni birincili xərçənglərin yaranma riski arta bilər. Müalicə bitdikdən sonra bu risk 6 aya qədər davam edə biləcəyi üçün xəstələr yaxından izlənməlidir.

7. Qaraciyər funksiyası testlərinin izlənməsi

   • Müalicə zamanı vaxtaşırı qaraciyər funksiyası testləri aparılmalıdır. Bu, hepatotoksiklik riskini nəzarətdə saxlamaq üçün vacibdir.

8. Günəş şüalarından qorunma

   • Xəstələr günəş şüalarına məruzqalmaqdan çəkinməli və dərilərini qorumaq üçün tədbirlər görməlidirlər. Bu, dəri toksikliyinin qarşısını almaq üçün həyati əhəmiyyət daşıyır.

9. Əzələ fermentlərinin səviyyəsinin izlənməsi (CPK qiymətləndirilməsi)

   • Müalicə zamanı rabdomioliz (əzələ parçalanması) riski səbəbindən kreatin fosfokinaza (CPK) səviyyələri müntəzəm izlənməlidir. Rabdomioliz əlamətləri müşahidə olunduqda müalicəyə fasilə verilməlidir.

10. FDA təsdiqli BRAF testindən istifadə

    • BRAF-V600E və ya V600K mutasiyalarının mövcudluğunu təsdiqləmək üçün FDA təsdiqli diaqnostik test istifadə olunmalıdır. Bu, dərmanın yalnız uyğun xəstələrə verilməsini təmin etmək üçün lazımdır.

11. Embrion və dölə toksik təsir riski

    • Dərmanın dölə mənfi təsirləri səbəbindən reproduktiv yaşda olan qadınlar effektiv hamiləlikdən qorunma üsullarından istifadə etməlidirlər. Müalicə müddətində və son dozadan sonra ən azı 30 gün ərzində hamiləlikdən çəkinmək lazımdır. Həmçinin müalicə zamanı və son dozadan sonra 3 gün ərzində əmizdirmək olmaz.

12. Qan və əzələ toxuması ilə bağlı toksiklik riski

    • Müalicə zamanı qanaxma ağırlaşmaları, hematoloji toksiklik və rabdomioliz kimi ciddi yan təsirlər müşahidə oluna bilər. Belə toksikliklərin idarə edilməsi üçün müvafiq klinik izləmə aparılmalıdır.

Yan təsirlər

Yan təsirlər ən çox rast gəlinəndən ən az rast gəlinənə doğru aşağıdakı kimi bildirilmişdir:

1. Ürək toksikliyi: Kardiomiopatiya və sol mədəciyin funksional pozğunluğu.
2. Göz toksikliyi: Görmə pozğunluğu, tor qişanın qopması və tor qişa venasının tıxanması.
3. Mədə-bağırsaq toksikliyi: İshal, ürəkbulanma, qusma və qarın ağrısı.
4. Dəri toksikliyi: Səpgi, dermatit.
5. Hepatotoksiklik. Qaraciyər funksiyası testlərində (ALT, AST) yüksəlmə.
6. Qanaxma ağırlaşmaları: Rektal qanaxma, hematoxeziya.
7. Venoz tromboembolik hadisələr: Dərin ven trombozu və ağciyər emboliyası.
8. Rabdomioliz: CPK səviyyələrinin artması.
9. İnterstisial ağciyər xəstəliyi.