Ce este binimetinibul (Mektovi)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 27 iunie 2018)
• Denumire comercială: Mektovi 
• Denumirea substanței active: Binimetinib
• Mod de administrare: Oral, comprimate
• Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor BRAF (mai precis, inhibitor MEK)
• Categorie: Agent țintit
• Producător: Array BioPharma
• Distribuție în Turcia: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Melanom metastatic: În combinație cu encorafenib, pentru melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF-V600E/K (2018).
  • Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic: În combinație cu encorafenib, pentru NSCLC metastatic cu mutație BRAF-V600E (2023).

Ce este binimetinibul?

Mektovi, cu substanța activă binimetinib, este un medicament oncologic țintit, care vizează în special celulele cu anumite modificări genetice, precum mutația BRAF-V600E. Este un inhibitor reversibil al kinazei 1 (MEK1) și al kinazei 2 (MEK2), activate de mitogeni și implicate în reglarea semnalului extracelular, care susțin creșterea și multiplicarea celulară.

NOTĂ: Encorafenibul și binimetinibul sunt utilizate împreună în unele cancere, în special melanomul cu mutație BRAF V600E pozitivă, deoarece combinația suprimă mai eficient semnalizarea prin țintirea căilor BRAF și MEK. Efectul sinergic reduce riscul rezistenței celulelor canceroase și crește eficacitatea. 

Care este mecanismul de acțiune?

• Este un inhibitor reversibil al kinazei 1 (MEK1) și al kinazei 2 (MEK2), activate de mitogeni și implicate în reglarea semnalului extracelular.
• Suprimă proliferarea celulară prin inhibarea regulatorilor din aval ai căii kinazei de reglare a semnalului extracelular (ERK).
• Inhibă creșterea melanoamelor cu mutație BRAF-V600 pozitivă (de exemplu, V600E).
• Combinația binimetinib și encorafenib amplifică inhibarea creșterii în modele cu mutații BRAF, atât in vitro, cât și in vivo, precum melanomul și cancerul colorectal.

Imaginea de mai sus prezintă căile de semnalizare intracelulară și efectele diferiților inhibitori. Pornind de la receptorul EGFR, sunt detaliate căi esențiale precum RAS-RAF-MEK-ERK și PI3K-AKT-mTOR, după recepționarea semnalului la suprafața celulei.

• Inhibitorii BRAF (encorafenib, vemurafenib, dabrafenib) și inhibitorii MEK (binimetinib, trametinib) urmăresc oprirea proliferării prin țintirea căii RAS-RAF-MEK-ERK.
• Inhibitorii EGFR (cetuximab, panitumumab) și inhibitorii PI3K (alpelisib, inavolisib) inhibă diferite puncte ale semnalizării.

Prin urmare, suprimarea acestor căi prin diferite medicamente este utilizată pentru oprirea creșterii și multiplicării celulei canceroase, prin modificarea expresiei genice.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

1. 11 octombrie 2023: FDA a aprobat combinația Braftovi (encorafenib) și Mektovi (binimetinib) pentru cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic cu mutație BRAF V600E.
2. 27 iunie 2018: FDA a aprobat combinația Braftovi (encorafenib) și Mektovi (binimetinib) pentru mutații BRAF la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic.

Autorizația în Turcia

Situațiile în care binimetinibul este autorizat în Republica Turcia, respectiv indicațiile terapeutice, sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice:

Mektovi este indicat la pacienții cu melanom malign local recidivat sau metastatic, netratați anterior cu un inhibitor al căii RAF, cu scor de performanță ECOG 0-1 și progresie după tratamente locale care nu mai pot fi repetate, cu mutație BRAF V600E pozitivă , în combinație cu encorafenib până la progresie.

Mektovi este rambursat?

În Turcia, Mektovi nu este încă rambursat. Deși are autorizația Ministerului Sănătății, nu a fost încă introdus pe piața turcă. Când constituie însă o opțiune necesară pentru un pacient, acesta se poate adresa Asociației Farmaciștilor din Turcia (TEB), cu rețetă și raport de la oncologul medical. În urma cererii, medicamentul poate fi importat pentru pacient. Se află pe lista TEB a medicamentelor din străinătate.

Preț: Mektovi 15 mg, 84 de comprimate: 81.820.38 TL. 

Mecanisme de rezistență

• Creșterea expresiei sau activării căii PI3K/AKT.
• Reactivarea căii de semnalizare MAPK.
• Dezvoltarea mutațiilor MEK2.
• Prezența mutațiilor NRAS.
• Creșterea expresiei sau activării căii HER2-neu.

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

• Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 50%.
• Concentrația plasmatică maximă este atinsă la 1,6 ore după administrarea orală.
• Alimentele bogate în grăsimi nu influențează concentrația maximă (Cmax) și aria de sub curbă (AUC).

Distribuție

• Legarea de proteinele plasmatice este de 97%.

Metabolizare

• Este metabolizat în ficat prin glucuronoconjugare UGT1A1. Intervin și alte căi, precum N-dezalchilarea, hidroliza amidei și pierderea etanediolului din lanțul lateral.
• Metabolitul activ M3 este produs în ficat prin CYP1A2 și CYP2C19 și reprezintă aproximativ 9% din expunerea la binimetinib.
• Medicamentul este eliminat în mare parte hepatobiliar (62%). Aproximativ 31% din doză se elimină renal.

Timp de înjumătățire

• Timp mediu de înjumătățire terminal: 3,5 ore.

Dozare

• Melanom metastatic:
  45 mg, de două ori pe zi (PO), în combinație cu encorafenib.
• Cancer colorectal metastatic:
  45 mg, de două ori pe zi (PO), în combinație cu encorafenib și cetuximab.

Situații care necesită atenție

1. Monitorizarea funcției cardiace (evaluarea LVEF)

   • Fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) trebuie evaluată înaintea tratamentului, la 1 lună de la începere și apoi la fiecare 3 luni.
   • Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă LVEF scade cu 10% față de nivelul inițial. Dacă disfuncția LVEF nu se remite în 4 săptămâni sau apare cardiomiopatie simptomatică, tratamentul trebuie oprit definitiv.

2. Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară

   • În insuficiența hepatică moderată sau severă, doza trebuie redusă la 30 mg de două ori pe zi.

3. Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală

   • Nu este necesară reducerea dozei în insuficiența renală ușoară, moderată sau severă.

4. Informarea despre riscul tulburărilor de vedere

   • Pacienții trebuie avertizați că pot apărea tulburări de vedere, precum vederea încețoșată. Sunt necesare examinări oftalmologice periodice pentru urmărirea unor afecțiuni grave precum retinopatia seroasă sau ocluzia venei retiniene.

5. Monitorizarea semnelor de sângerare

   • Semnele de sângerare trebuie urmărite atent în timpul și după tratament. Manifestări precum sângerarea rectală necesită intervenție rapidă.

6. Riscul dezvoltării unor cancere noi

   • În timpul tratamentului poate crește riscul unor cancere primare noi, cutanate sau extracutanate. Riscul poate persista până la 6 luni după oprire, astfel încât pacienții trebuie monitorizați atent.

7. Monitorizarea testelor hepatice

   • Testele funcției hepatice trebuie efectuate periodic în timpul tratamentului, pentru controlul riscului de hepatotoxicitate.

8. Protecție împotriva soarelui

   • Pacienții trebuie să evite expunerea la soare și să ia măsuri pentru protejarea pielii. Aceasta este esențială pentru prevenirea toxicității cutanate.

9. Monitorizarea enzimelor musculare (evaluarea CPK)

   • CPK (creatin-fosfokinaza) trebuie monitorizată regulat din cauza riscului de rabdomioliză (distrugere musculară). Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă apar semne de rabdomioliză.

10. Utilizarea unui test BRAF aprobat de FDA

    • Prezența mutațiilor BRAF-V600E sau V600K trebuie confirmată printr-un test diagnostic aprobat de FDA, pentru a asigura administrarea doar pacienților eligibili.

11. Risc de toxicitate embrio-fetală

    • Din cauza efectelor negative asupra fătului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă. Sarcina trebuie evitată în timpul tratamentului și cel puțin 30 de zile după ultima doză. Alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului și timp de 3 zile după ultima doză.

12. Risc de toxicitate sangvină și musculară

    • În timpul tratamentului pot apărea reacții grave precum complicații hemoragice, toxicitate hematologică și rabdomioliză. Este necesară monitorizare clinică adecvată pentru gestionarea lor.

Reacții adverse

Reacțiile adverse au fost raportate în ordinea descrescătoare a frecvenței astfel:

1. Toxicitate cardiacă: Cardiomiopatie și disfuncție ventriculară stângă.
2. Toxicitate oculară: Tulburări de vedere, dezlipire de retină și ocluzie de venă retiniană.
3. Toxicitate gastrointestinală: Diaree, greață, vărsături și durere abdominală.
4. Toxicitate cutanată: Erupție cutanată, dermatită.
5. Hepatotoxicitate. Creșteri ale testelor hepatice (ALT, AST).
6. Complicații hemoragice: Sângerare rectală, hematochezie.
7. Evenimente tromboembolice venoase: Tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară.
8. Rabdomioliză: Creșterea nivelurilor CPK.
9. Boală pulmonară interstițială.