Ce este encorafenibul (Braftovi)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 27 iunie 2018)
• Denumire comercială: Braftovi
• Denumirea substanței active: Encorafenib
• Mod de administrare: Oral, capsule
• Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor BRAF (mai precis, inhibitor al căii de semnalizare MAPK)
• Categorie: Agent țintit
• Producător: Array BioPharma
• Distribuție în Turcia: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Melanom metastatic: În combinație cu binimetinib, pentru melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF-V600E/K (2018).
  • Cancer colorectal metastatic: În combinație cu cetuximab în a doua linie, iar în prima linie cu cetuximab și mFOLFOX6, pentru cancerul colorectal metastatic cu mutație BRAF-V600E (2020-2024).
  • Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic: În combinație cu binimetinib, pentru NSCLC metastatic cu mutație BRAF-V600E (2023).

Ce este encorafenibul?

Encorafenibul este un agent oncologic țintit, care vizează în special celulele cu anumite modificări genetice, precum mutația BRAF-V600E. Este un medicament oral cu structură de moleculă mică, ce suprimă calea protein-kinazei activate de mitogeni (MAPK), care susține creșterea și multiplicarea celulară.

NOTĂ: Encorafenibul și binimetinibul sunt utilizate împreună în unele cancere, în special melanomul cu mutație BRAF V600E pozitivă, deoarece combinația suprimă mai eficient semnalizarea prin țintirea căilor BRAF și MEK. Sinergia reduce riscul rezistenței celulelor canceroase și crește eficacitatea. 

Care este mecanismul de acțiune?

• Suprimă semnalizarea celulară prin inhibarea serin-treonin-kinazelor BRAF mutante (de exemplu, BRAF-V600E).
• Poate inhiba kinazele BRAF de tip normal (sălbatic) și CRAF.
• JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 și STK36 sunt alte kinaze pe care le inhibă, oprind semnalizarea celulelor canceroase.

Mecanismele urmăresc reducerea creșterii celulelor canceroase și minimizarea efectelor asupra celor sănătoase.

Imaginea de mai sus prezintă căile de semnalizare intracelulară și efectele diferiților inhibitori. Pornind de la receptorul EGFR, sunt detaliate căi esențiale precum RAS-RAF-MEK-ERK și PI3K-AKT-mTOR, după recepționarea semnalului la suprafața celulei.

• Inhibitorii BRAF (encorafenib, vemurafenib, dabrafenib) și inhibitorii MEK (binimetinib, trametinib) urmăresc oprirea proliferării prin țintirea căii RAS-RAF-MEK-ERK.
• Inhibitorii EGFR (cetuximab, panitumumab) și inhibitorii PI3K (alpelisib, inavolisib) inhibă diferite puncte ale semnalizării.

Prin urmare, suprimarea acestor căi cu diferite medicamente este utilizată pentru oprirea creșterii și multiplicării celulei canceroase prin modificarea expresiei genice.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

1. 20 decembrie 2024: Encorafenibul, cetuximabul și mFOLFOX6 au primit aprobare accelerată FDA ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic cu mutație BRAF V600E
2. 11 octombrie 2023: FDA a aprobat combinația Braftovi (encorafenib) și Mektovi (binimetinib) pentru cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic cu mutație BRAF V600E.
3. 8 aprilie 2020: FDA a aprobat combinația Braftovi (encorafenib) și cetuximab pentru cancerul colorectal metastatic (CRC) cu mutație BRAF V600E, tratat anterior.
4. 27 iunie 2018: FDA a aprobat combinația Braftovi (encorafenib) și Mektovi (binimetinib) pentru mutații BRAF la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic.

Autorizația în Turcia

Situațiile în care encorafenibul este autorizat în Republica Turcia, respectiv indicațiile terapeutice, sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice:

Encorafenib:

• În combinație cu binimetinib, este indicat la adulții cu melanom malign nerezecabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600, scor de performanță ECOG 0 sau 1, netratați anterior cu un inhibitor al căii RAF.
• În combinație cu cetuximab, este indicat la adulții cu cancer colorectal metastatic (CCR) cu mutație BRAF V600E, scor de performanță ECOG 0 sau 1, după cel puțin o linie de tratament sistemic.

Encorafenibul este rambursat?

În Turcia, Braftovi nu este încă rambursat.

Preț: În august 2025, prețul de vânzare în farmacie pentru BRAFTOVİ 75 mg, capsule tari: 64904,05 ₺

Mecanisme de rezistență

Mecanismele de rezistență care se pot dezvolta la encorafenib pot fi explicate astfel:

1. Amplificarea căii de semnalizare MAPK: Celulele canceroase pot dezvolta rezistență prin reglarea pozitivă, adică amplificarea căii MAPK.
2. Activarea căilor alternative de semnalizare celulară: Receptorii factorului de creștere fibroblastic (FGFR), receptorii factorului de creștere epidermic (EGFR) sau activarea/inducerea căilor alternative precum PI3K/Akt pot reduce sensibilitatea la medicament.
3. Reactivarea căii Ras/Raf: Prin reactivarea căii, celulele canceroase pot evita efectele tratamentului.

Mecanismele permit continuarea creșterii și răspândirii celulelor canceroase. Strategiile terapeutice sunt dezvoltate pentru prevenirea sau țintirea acestor mecanisme de rezistență.

Absorbție

• Biodisponibilitatea orală este de 86%.
• Concentrația plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2 ore după administrare.
• Alimentele bogate în grăsimi reduc concentrația maximă (Cmax), dar nu influențează biodisponibilitatea totală (AUC).

Distribuție

Distribuția encorafenibului poate fi descrisă astfel:

1. Legarea de proteinele plasmatice: 86% din encorafenib se leagă de proteinele plasmatice, ceea ce poate influența concentrația activă circulantă.
2. Concentrație de echilibru: Nivelurile de echilibru (steady-state) sunt atinse la aproximativ 15 zile de la începerea tratamentului.

Metabolizare

• Este metabolizat în ficat prin enzimele microzomale CYP3A4, CYP2C19 și CYP2D6.
• Metaboliții se elimină în proporții egale prin fecale și urină (47%).
• Timpul mediu de înjumătățire terminal este de aproximativ 3,5 ore.

Interval de dozare

1. Melanom: Doza recomandată este de 450 mg oral, o dată pe zi, în combinație cu binimetinib.
2. Cancer colorectal: 300 mg oral, o dată pe zi, în combinație cu cetuximab.
3. Cancer pulmonar fără celule mici: 450 mg encorafenib oral, o dată pe zi, și 45 mg binimetinib oral, de două ori pe zi.

Interacțiuni medicamentoase

1. Inhibitori CYP3A4: Asocierea cu medicamente precum ketoconazolul, itraconazolul, claritromicina și atazanavirul poate încetini metabolizarea encorafenibului și crește riscul toxicității.
2. Inductori CYP3A4: Asocierea cu medicamente precum rifampina, fenitoina și carbamazepina poate accelera metabolizarea encorafenibului și reduce eficacitatea.
3. Contraceptive hormonale: Asocierea cu substraturi CYP3A4 poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și crește toxicitatea.

Situații care necesită atenție

1. Examinări cutanate: Din cauza reacțiilor cutanate posibile, precum carcinomul scuamos cutanat și keratoacantomul, pielea trebuie examinată la început, la fiecare 2 luni în timpul tratamentului și până la 6 luni după oprire.
2. Semne de malignitate extracutanată: Pacienții trebuie monitorizați atent pentru afecțiuni maligne din afara pielii.
3. Controlul glicemiei: Glicemia trebuie monitorizată regulat la pacienții cu diabet sau hiperglicemie.
4. Reacții oculare: Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții oftalmologice precum uveita și irita.
5. Testarea mutației BRAF: Înaintea tratamentului, mutația BRAF-V600E trebuie confirmată printr-un test aprobat de FDA.
6. Insuficiență hepatică și renală: Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică și renală ușoară. În formele moderate sau severe sunt însă necesare prudență și evaluare clinică înaintea administrării.
7. Interacțiuni medicamentoase CYP3A4: În cazul asocierii cu inhibitori CYP3A4 moderați sau puternici, trebuie consultat ghidul de ajustare a dozei.
8. Sarcină și alăptare: Encorafenibul este încadrat în categoria de sarcină D . Nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării.

Reacții adverse

Reacțiile adverse au fost raportate în ordinea descrescătoare a frecvenței astfel:

1. Toxicitate cutanată: Carcinoamele scuamoase cutanate și keratoacantoamele apar la aproximativ 3% dintre pacienți. Timpul mediu până la prima apariție este de 6 luni. Poate apărea și un melanom primar nou.
2. Reacții cutanate: Sunt frecvente hiperkeratoza, erupțiile, uscăciunea pielii, căderea părului (alopecie) și pruritul.
3. Fatigabilitate: Este una dintre cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului.
4. Sângerare: Pot apărea complicații hemoragice gastrointestinale și hemoragie intracraniană la pacienții cu metastaze cerebrale.
5. Reacții musculoscheletale: Pot apărea artralgii (dureri articulare) și mialgii (dureri musculare).
6. Reacții adverse oculare: Pot apărea uveită, irită și fotofobie.
7. Reacții adverse gastrointestinale: Greața, vărsăturile, durerea abdominală și constipația sunt cele mai frecvente.
8. Prelungirea QTc: Poate prelungi intervalul QTc și influența ritmul cardiac.
9. Hiperglicemie: Poate apărea creșterea glicemiei (hiperglicemie).