Was ist Encorafenib (Braftovi)? FDA-Zulassung, Zulassung und Erstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 27. Juni 2018)
• Präparatname: Braftovi
• Wirkstoff: Encorafenib
• Anwendung: Oral, Kapsel
• Klasse: Signaltransduktionshemmer, BRAF-Hemmer (genauer: Hemmer des MAPK-Signalwegs)
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Array BioPharma
• Vertrieb in der Türkei: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Zugelassene Krebsarten:
  • Metastasiertes Melanom: In Kombination mit Binimetinib bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E/K-Mutation (2018).
  • Metastasierter kolorektaler Krebs: Bei metastasiertem kolorektalem Krebs mit BRAF-V600E-Mutation in der Zweitlinie mit Cetuximab und in der Erstlinie mit Cetuximab und mFOLFOX6 (2020-2024).
  • Metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): In Kombination mit Binimetinib bei metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (2023).

Was ist Encorafenib?

Encorafenib ist ein zielgerichteter Krebswirkstoff, der sich besonders gegen Krebszellen mit bestimmten genetischen Veränderungen wie BRAF-V600E richtet. Dieses oral eingenommene kleine Molekül hemmt den Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK), der Zellwachstum und Zellvermehrung unterstützt.

HINWEIS: Encorafenib und Binimetinib werden bei bestimmten Krebsarten, besonders beim Melanom mit BRAF-V600E-Mutation, gemeinsam eingesetzt. Die Kombination hemmt sowohl BRAF- als auch MEK-Signalwege und unterdrückt dadurch die Signalübertragung wirksamer. Dieser synergistische Effekt verringert das Risiko einer Resistenzentwicklung und steigert die Wirksamkeit. 

Wie wirkt das Medikament?

• Es hemmt die zelluläre Signalübertragung durch die Blockade mutierter BRAF-Serin-Threonin-Kinasen, zum Beispiel BRAF-V600E.
• Es kann auch BRAF- und CRAF-Kinasen vom normalen Wildtyp hemmen.
• JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 und STK36 gehören zu den weiteren Kinasen, die es hemmt, um die Signalübertragung in Krebszellen zu stoppen.

Diese Mechanismen sollen das Wachstum von Krebszellen verlangsamen und zugleich die Wirkung auf gesunde Zellen möglichst gering halten.

Die obige Abbildung zeigt zelluläre Signalwege und die Wirkung verschiedener Hemmstoffe. Beginnend am EGFR-Rezeptor der Zelloberfläche werden nach dem Signalempfang wichtige Wege wie RAS-RAF-MEK-ERK und PI3K-AKT-mTOR dargestellt.

• BRAF-Hemmer (Encorafenib, Vemurafenib, Dabrafenib) und MEK-Hemmer (Binimetinib, Trametinib) sollen durch Hemmung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs die Zellvermehrung stoppen.
• EGFR-Hemmer (Cetuximab, Panitumumab) und PI3K-Hemmer (Alpelisib, Inavolisib) hemmen unterschiedliche Stellen der Signalübertragung.

Die Hemmung dieser Wege durch verschiedene Medikamente verändert die Genexpression und wird genutzt, um Wachstum und Vermehrung von Krebszellen zu stoppen.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

1. 20. Dezember 2024: Beschleunigte FDA-Zulassung für Encorafenib, Cetuximab und mFOLFOX6 zur Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Krebs mit BRAF-V600E-Mutation
2. 11. Oktober 2023: Die FDA genehmigte die Kombination aus Braftovi (Encorafenib) und Mektovi (Binimetinib) bei metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit BRAF-V600E-Mutation.
3. 8. April 2020: Die FDA genehmigte Braftovi (Encorafenib) zusammen mit Cetuximab bei zuvor behandeltem metastasiertem kolorektalem Krebs (CRC) mit BRAF-V600E-Mutation.
4. 27. Juni 2018: Die FDA genehmigte Braftovi (Encorafenib) zusammen mit Mektovi (Binimetinib) bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutationen.

Zulassung in der Türkei

Für Encorafenib werden in der Türkei folgende zugelassene therapeutische Anwendungsgebiete genannt:

Therapeutische Anwendungsgebiete:

Encorafenib:

• Zusammen mit Binimetinib bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation, ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 und ohne vorherige Anwendung eines RAF-Signalweghemmers.
• Zusammen mit Cetuximab bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Krebs (KRK), BRAF-V600E-Mutation und ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 nach mindestens einer systemischen Therapielinie.

Wird Encorafenib erstattet?

In der Türkei wird Braftovi bisher nicht erstattet.

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Resistenzmechanismen

Mögliche Resistenzmechanismen gegen Encorafenib lassen sich wie folgt beschreiben:

1. Verstärkte Aktivität des MAPK-Signalwegs: Krebszellen können durch Hochregulierung des MAPK-Signalwegs eine Behandlungsresistenz entwickeln.
2. Aktivierung alternativer zellulärer Signalwege: Die Aktivierung oder Induktion alternativer Wege über Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren (FGFR), epidermale Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR) und PI3K/Akt kann die Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament verringern.
3. Reaktivierung des Ras/Raf-Signalwegs: Krebszellen können diesen Weg erneut aktivieren und dadurch der Behandlung entgehen.

Diese Resistenzmechanismen ermöglichen es Krebszellen, weiter zu wachsen und sich auszubreiten. Behandlungsstrategien werden entwickelt, um solche Mechanismen zu verhindern oder gezielt anzugreifen.

Aufnahme

• Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 86%.
• Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• Fettreiche Nahrung senkt die maximale Konzentration (Cmax), beeinflusst jedoch die gesamte Bioverfügbarkeit (AUC) nicht.

Verteilung

Die Verteilung von Encorafenib weist folgende Eigenschaften auf:

1. Bindung an Plasmaproteine: 86% von Encorafenib sind an Plasmaproteine gebunden. Dies kann die wirksame Konzentration im Blut beeinflussen.
2. Konzentration im Gleichgewichtszustand: Die Steady-State-Spiegel werden etwa 15 Tage nach Behandlungsbeginn erreicht.

Stoffwechsel

• Der Abbau erfolgt in der Leber durch die mikrosomalen Enzyme CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6.
• Die Metaboliten werden zu gleichen Anteilen über Stuhl und Urin ausgeschieden (47%).
• Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt etwa 3,5 Stunden.

Dosierungsbereich

1. Melanom: Die empfohlene Dosis beträgt 450 mg einmal täglich oral, zusammen mit Binimetinib.
2. Kolorektaler Krebs: 300 mg einmal täglich oral, zusammen mit Cetuximab.
3. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs: 450 mg Encorafenib einmal täglich oral und 45 mg Binimetinib zweimal täglich oral.

Wechselwirkungen

1. CYP3A4-Hemmer: Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin oder Atazanavir können bei gemeinsamer Einnahme den Abbau von Encorafenib verlangsamen und dadurch das Toxizitätsrisiko erhöhen.
2. CYP3A4-Induktoren: Rifampin, Phenytoin oder Carbamazepin können bei gemeinsamer Einnahme den Abbau von Encorafenib beschleunigen und dadurch die Wirksamkeit verringern.
3. Hormonelle Verhütungsmittel: Die gemeinsame Anwendung mit CYP3A4-Substraten kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel verringern und die Toxizität erhöhen.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

1. Hautuntersuchungen: Wegen möglicher Hautnebenwirkungen wie kutanem Plattenepithelkarzinom und Keratoakanthom sind Hautuntersuchungen zu Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach ihrem Ende nötig.
2. Anzeichen nichtkutaner Malignome: Patienten müssen sorgfältig auf bösartige Erkrankungen außerhalb der Haut überwacht werden.
3. Blutzuckerkontrolle: Bei Diabetes oder Hyperglykämie müssen die Serumglukosewerte regelmäßig kontrolliert werden.
4. Augenreaktionen: Patienten müssen auf Augenbeschwerden wie Uveitis und Iritis überwacht werden.
5. BRAF-Mutationstest: Vor Beginn der Behandlung muss eine BRAF-V600E-Mutation mit einem FDA-zugelassenen Test nachgewiesen werden.
6. Leber- und Niereninsuffizienz: Bei leichter Leber- und Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig. Bei mittelschwerer oder schwerer Einschränkung sind jedoch Vorsicht und eine klinische Beurteilung vor der Behandlung erforderlich.
7. CYP3A4-Wechselwirkungen: Bei gleichzeitiger Anwendung mittelstarker oder starker CYP3A4-Hemmer muss die Anleitung zur Dosisanpassung herangezogen werden.
8. Schwangerschaft und Stillzeit: Encorafenib ist der Schwangerschaftskategorie D zugeordnet. Es darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Nebenwirkungen

Von der häufigsten bis zur seltensten werden folgende Nebenwirkungen berichtet:

1. Hauttoxizität: Kutane Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome treten bei etwa 3% der Patienten auf. Bis zum ersten Auftreten vergehen durchschnittlich 6 Monate. Auch ein neues primäres Melanom kann entstehen.
2. Hautreaktionen: Häufig sind Hyperkeratose, Hautausschlag, trockene Haut, Haarausfall (Alopezie) und Juckreiz (Pruritus).
3. Müdigkeit: Müdigkeit gehört zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen.
4. Blutungen: Gastrointestinale Blutungskomplikationen sowie intrakranielle Blutungen bei Patienten mit Hirnmetastasen sind möglich.
5. Reaktionen des Bewegungsapparats: Arthralgien (Gelenkschmerzen) und Myalgien (Muskelschmerzen) können auftreten.
6. Nebenwirkungen am Auge: Möglich sind Augenbeschwerden wie Uveitis, Iritis und Lichtempfindlichkeit.
7. Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Verstopfung sind die häufigsten Magen-Darm-Nebenwirkungen.
8. QTc-Verlängerung: Das Medikament kann das QTc-Intervall verlängern und den Herzrhythmus beeinflussen.
9. Hyperglykämie: Ein Anstieg des Blutzuckers (Hyperglykämie) kann auftreten.