Enkorafenib (Braftovi) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk Onay Tarihi: 27 Haziran 2018)
• Kutu Adı: Braftovi
• Etken Madde Adı: Enkorafenib
• Uygulama Şekli: Oral, kapsül formu
• Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, BRAF İnhibitörü (daha spesifik olarak MAPK sinyal yolağı inhibitörü)
• Kategori: Hedefe Yönelik Ajan
• Üretici: Array BioPharma
• Türkiye Dağılımı: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Onaylı Olduğu Kanserler:
  • Metastatik Melanom: Binimetinib ile kombinasyon halinde, BRAF-V600E/K mutasyonu taşıyan rezeke edilemeyen veya metastatik melanom (2018).
  • Metastatik Kolorektal Kanser: İkinci basamakta setuksimab ile kombinasyon halinde, birinci basamakta setuksimab ve mFOLFOX6 ile kombinasyon halinde BRAF-V600E mutasyonu taşıyan metastatik kolorektal kanser (2020-2024).
  • Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK): Binimetinib ile kombinasyon halinde, BRAF-V600E mutasyonu taşıyan metastatik KHDAK (2023).

---

Enkorafenib Nedir?

Enkorafenib, hedefe yönelik bir kanser tedavi ajanıdır ve özellikle BRAF-V600E mutasyonu gibi belirli genetik değişikliklere sahip kanser hücrelerini hedef alır. Hücre büyümesini ve çoğalmasını destekleyen mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyal yolunu baskılayan ağızdan alınan küçük molekül yapısına sahip bir kanser ilacıdır.

NOT: Enkorafenib ve binimetinib, BRAF V600E mutasyon pozitif melanom başta olmak üzere bazı kanserlerin tedavisinde birlikte kullanılır çünkü bu kombinasyon, hem BRAF hem de MEK yolaklarını hedef alarak sinyal iletimini daha etkili bir şekilde baskılar. Bu sinerjik etki, kanser hücrelerinin direnç geliştirme riskini azaltır ve tedavi etkinliğini artırır. 

Etki Mekanizması Nasıldır?

• Mutasyona uğramış BRAF serin-treonin kinazlarını (örneğin BRAF-V600E) inhibe ederek hücre sinyalizasyonunu baskılar.
• Normal (doğal) tip BRAF ve CRAF kinazlarını inhibe edebilir.
• JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 ve STK36 dahil olmak üzere diğer kinazları da inhibe ederek kanser hücrelerinin sinyal iletimini durdurur.

Bu mekanizmalar, kanser hücrelerinin büyüme hızını azaltırken, sağlıklı hücreler üzerindeki etkiyi minimize etmeyi amaçlar.

Yukarıdaki görsel, hücre içi sinyal yolaklarını ve çeşitli inhibitörlerin bu yolaklar üzerindeki etkilerini göstermektedir. EGFR reseptöründen başlayarak, hücre yüzeyinde sinyal alımı sonrasında RAS-RAF-MEK-ERK yolu ve PI3K-AKT-mTOR yolu gibi kritik hücresel sinyal iletim yolakları detaylandırılmıştır.

• BRAF inhibitörleri (enkorafenib, vemurafenib, dabrafenib) ve MEK inhibitörleri (binimetinib, trametinib) RAS-RAF-MEK-ERK yolunu hedef alarak hücre çoğalmasını durdurmayı amaçlar.
• EGFR inhibitörleri (setuksimab, panitumumab) ve PI3K inhibitörleri (alpelisib, inavolisib), sinyal iletiminde farklı noktaları inhibe eder.

Sonuç olarak bu yolakların çeşitli ilaçlarla baskılanması, gen ifadesi değişikliklerine yol açarak kanser hücresinin büyümesini ve çoğalmasını durdurmak için kullanılır.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

1. 20 Aralık 2024: BRAF V600E Mutant Metastatik Kolorektal Kanser Birinci Basamak Tedavisinde Enkorafenib, Setuksimab ve mFOLFOX6 Hızlandırılımış FDA Onayı Aldı
2. 11 Ekim 2023: FDA, Braftovi (enkorafenib) ile Mektovi (binimetinib) kombinasyonunu, BRAF V600E mutasyonu taşıyan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için onayladı.
3. 8 Nisan 2020: FDA, Braftovi (enkorafenib) ile Setuksimab kombinasyonunu, daha önce tedavi görmüş BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanser (CRC) tedavisi için onayladı.
4. 27 Haziran 2018: FDA, Braftovi (enkorafenib) ile Mektovi (binimetinib) kombinasyonunu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom hastalarında BRAF mutasyonları için onayladı.

---

Türkiye Ruhsatı

Enkorafenib 'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Terapötik Endikasyonlar:

Enkorafenib:

• Binimetinib ile kombinasyon halinde, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG  performans  skoru  0  veya  1  olan, BRAF  V600  mutasyonu  olan,  rezeke  edilemeyen  veya metastatik malign melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.
• Setuksimab ile kombinasyon halinde, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, daha önceen az bir basamaksistemik  tedavi  almış  BRAF  V600E  mutasyonlu  metastatik  kolorektal  kanserli  (KRK) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

---

Enkorafenib Geri Ödemesi Var mı?

Ülkemizde Braftovi henüz geri ödeme kapsamına alınmamıştır.

Fiyatı: Kasım 2024 itibarıyla BRAFTOVİ 75 mg sert kapsül eczane satış fiyatı: ₺64.904,05 ₺

---

Direnç Mekanizması

Enkorafenib tedavisine karşı gelişebilecek direnç mekanizmaları aşağıdaki şekilde açıklanabilir:

1. MAPK Sinyal Yolağının Artışı: Kanser hücreleri, MAPK sinyal yolunun yukarı regülasyonu (artışı) ile tedaviye direnç geliştirebilir.
2. Alternatif Hücresel Sinyal Yollarının Aktivasyonu: Fibroblast büyüme faktörü reseptörleri (FGFR), epidermal büyüme faktörü reseptörleri (EGFR) ve PI3K/Akt gibi alternatif sinyal yolağının aktivasyonu veya indüksiyonu, ilaca olan duyarlılığı azaltabilir.
3. Ras/Raf Sinyal Yolağının Yeniden Aktivasyonu: Kanser hücreleri, bu yolağı yeniden aktive ederek tedaviden kaçınabilir.

Bu direnç mekanizmaları, kanser hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını sürdürebilmesine olanak sağlar. Tedavi stratejileri, bu tür direnç mekanizmalarını önlemeye veya hedeflemeye yönelik olarak geliştirilmektedir.

Emilim

• Oral biyoyararlanımı %86’dır.
• İlaç alımından sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaklaşık 2 saattir.
• Yüksek yağ içeriğine sahip gıdalar maksimum konsantrasyonu (Cmax) düşürür, ancak ilacın toplam biyoyararlanımı (AUC) etkilenmez.

Dağılım

Enkorafenib'in dağılım özellikleri şu şekilde açıklanabilir:

1. Plazma Proteinlerine Bağlanma: Enkorafenib'in %86'sı plazma proteinlerine bağlanır. Bu, ilacın dolaşımdaki etkin konsantrasyonunu etkileyebilir.
2. Kararlı Durum Konsantrasyonu: İlacın kararlı durum (steady-state) seviyelerine tedavinin başlamasından yaklaşık 15 gün sonra ulaşılır.

Metabolizma

• Karaciğerde CYP3A4, CYP2C19 ve CYP2D6 mikrozomal enzimleri aracılığıyla metabolize edilir.
• İlaç metabolitleri eşit oranda dışkı ve idrar yoluyla atılır (%47 oranında).
• Ortalama terminal yarılanma ömrü yaklaşık 3,5 saattir.

---

Doz Aralığı

1. Melanom: Önerilen doz, binimetinib ile kombinasyon halinde günde bir kez ağızdan alınan 450 mg’dır.
2. Kolorektal Kanser: Setuksimab ile kombinasyon halinde günde bir kez ağızdan alınan 300 mg’dır.
3. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri: Günlük bir kez ağızdan 450 mg enkorafenib ve günlük iki kez ağızdan 45 mg binimetinibdir.

---

İlaç Etkileşimleri

1. CYP3A4 İnhibitörleri: Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir gibi ilaçlarla birlikte alındığında enkorafenib metabolizması yavaşlayabilir, bu da toksisite riskini artırabilir.
2. CYP3A4 İndükleyicileri: Rifampin, fenitoin, karbamazepin gibi ilaçlarla birlikte alındığında enkorafenib metabolizması hızlanabilir, bu da ilacın etkinliğini azaltabilir.
3. Hormonal Kontraseptifler: CYP3A4 substratlarıyla birlikte kullanımı hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir ve toksisiteyi artırabilir.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

1. Cilt Muayeneleri: Ciltte oluşabilecek yan etkiler (örneğin kutanöz skuamöz hücreli karsinom ve keratoakantom) nedeniyle tedavi başlangıcında, tedavi süresince her 2 ayda bir ve tedavi kesildikten sonra 6 aya kadar cilt muayeneleri yapılmalıdır.
2. Non-Kutanöz Malignite Belirtileri: Hastalar, cilt dışındaki maligniteler açısından dikkatle izlenmelidir.
3. Kan Şekeri Kontrolü: Diyabetli veya hiperglisemisi olan hastalarda serum glukoz seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.
4. Göz Reaksiyonları: Üveit ve iritis gibi oftalmolojik yan etkiler için hastalar izlenmelidir.
5. BRAF Mutasyonu Testi: Tedaviye başlamadan önce, BRAF-V600E mutasyonunun varlığı FDA onaylı bir test ile doğrulanmalıdır.
6. Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği: Hafif karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, orta veya ciddi yetmezlik durumlarında dikkatli olunmalı ve tedavi uygulanmadan önce klinik değerlendirme yapılmalıdır.
7. CYP3A4 İlaç Etkileşimleri: Orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım durumunda doz ayarlama rehberine başvurulmalıdır.
8. Gebelik ve Emzirme: Encorafenib hamilelik kategorisi D olarak sınıflandırılmıştır. Hamilelik sırasında ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

---

Yan Etkiler

En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şu şekilde bildirilmiştir:

1. Cilt Toksisitesi: Kutanöz skuamöz hücreli karsinomlar ve keratoakantomlar hastaların yaklaşık %3’ünde görülür. İlk oluşumun ortalama zamanı 6 aydır. Yeni bir primer melanom da gelişebilir.
2. Deri Reaksiyonları: Hiperkeratoz, döküntü, kuru cilt, saç dökülmesi (alopesi) ve kaşıntı (pruritus) gibi reaksiyonlar sık görülür.
3. Yorgunluk: Tedavi sırasında yorgunluk en sık bildirilen yan etkilerden biridir.
4. Kanama: Gastrointestinal kanama komplikasyonları ve metastatik beyin hastalığı olan hastalarda intrakraniyal kanama meydana gelebilir.
5. Kas-İskelet Sistemi Reaksiyonları: Artralji (eklem ağrısı) ve miyalji (kas ağrısı) görülebilir.
6. Gözle İlgili Yan Etkiler: Üveit, iritis ve fotofobi dahil olmak üzere oftalmolojik yan etkiler gelişebilir.
7. Gastrointestinal Yan Etkiler: Bulantı, kusma, karın ağrısı ve kabızlık en yaygın gastrointestinal yan etkilerdir.
8. QTc Uzaması: QTc intervalinin uzamasına neden olabilir ve kalp ritmi üzerinde etkiler oluşturabilir.
9. Hiperglisemi: Kan şekeri seviyelerinde artış (hiperglisemi) gelişebilir.