რა არის ენკორაფენიბი (Braftovi)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცება: 2018 წლის 27 ივნისი)
• შეფუთვის დასახელება: Braftovi
• მოქმედი ნივთიერება: ენკორაფენიბი
• მიღების წესი: პერორალურად, კაფსულა
• კლასი: სიგნალის ტრანსდუქციის ინჰიბიტორი, BRAF-ის ინჰიბიტორი (უფრო კონკრეტულად, MAPK სასიგნალო გზის ინჰიბიტორი)
• კატეგორია: მიზნობრივი აგენტი
• მწარმოებელი: Array BioPharma
• გავრცელება თურქეთში: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• დამტკიცებული სიმსივნეები:
  • მეტასტაზური მელანომა: ბინიმეტინიბთან კომბინაციაში BRAF-V600E/K მუტაციის მქონე არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური მელანომა (2018).
  • მეტასტაზური კოლორექტული კიბო: BRAF-V600E მუტაციის მქონე მეტასტაზური კოლორექტული კიბო, მეორე ხაზში ცეტუქსიმაბთან, პირველ ხაზში კი ცეტუქსიმაბთან და mFOLFOX6-თან კომბინაციაში (2020-2024).
  • მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK): ბინიმეტინიბთან კომბინაციაში BRAF-V600E მუტაციის მქონე მეტასტაზური KHDAK (2023).

რა არის ენკორაფენიბი?

ენკორაფენიბი მიზნობრივი კიბოს პრეპარატია, რომელიც BRAF-V600E-ის მსგავსი კონკრეტული გენეტიკური ცვლილების მქონე უჯრედებს უმიზნებს. ეს პერორალური მცირე მოლეკულა ზრდისა და გამრავლების ხელშემწყობ მიტოგენით აქტივირებული ცილოვანი კინაზის (MAPK) გზას თრგუნავს.

შენიშვნა: ენკორაფენიბი და ბინიმეტინიბი ზოგ კიბოში, განსაკუთრებით BRAF V600E-დადებით მელანომაში, ერთად გამოიყენება. კომბინაცია BRAF-სა და MEK გზებს ერთდროულად უმიზნებს და სიგნალს უფრო ეფექტიანად თრგუნავს. სინერგია რეზისტენტობის რისკს ამცირებს და ეფექტიანობას ზრდის. 

როგორ მოქმედებს?

• მუტირებული BRAF სერინ-თრეონინკინაზების (მაგალითად, BRAF-V600E) ინჰიბირებით უჯრედულ სიგნალიზაციას თრგუნავს.
• შეუძლია ნორმალური (ბუნებრივი ტიპის) BRAF და CRAF კინაზების ინჰიბირებაც.
• JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 და STK36 სხვა კინაზებთან ერთად ასევე ინჰიბირდება, რითაც კიბოს უჯრედების სიგნალის გადაცემა ჩერდება.

მექანიზმები კიბოს უჯრედების ზრდის შენელებასთან ერთად ჯანმრთელ უჯრედებზე გავლენის მინიმიზაციას ისახავს მიზნად.

ზემოთ გამოსახულება უჯრედშიდა სასიგნალო გზებსა და სხვადასხვა ინჰიბიტორის მოქმედებას აჩვენებს. EGFR რეცეპტორით დაწყებული, ზედაპირზე სიგნალის მიღების შემდეგ RAS-RAF-MEK-ERK და PI3K-AKT-mTOR-ის მსგავსი მნიშვნელოვანი გზებია ნაჩვენები.

• BRAF-ის ინჰიბიტორები (ენკორაფენიბი, ვემურაფენიბი, დაბრაფენიბი) და MEK-ის ინჰიბიტორები (ბინიმეტინიბი, ტრამეტინიბი) RAS-RAF-MEK-ERK გზის დამიზნებით უჯრედების გამრავლების შეჩერებას ისახავს მიზნად.
• EGFR-ის ინჰიბიტორები (ცეტუქსიმაბი, პანიტუმუმაბი) და PI3K-ის ინჰიბიტორები (ალპელისიბი, ინავოლისიბი) სიგნალის გადაცემის სხვადასხვა წერტილს ბლოკავს.

ამრიგად, გზების სხვადასხვა პრეპარატით დათრგუნვა გენის ექსპრესიის ცვლილებას იწვევს და კიბოს უჯრედების ზრდისა და გამრავლების შესაჩერებლად გამოიყენება.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

1. 2024 წლის 20 დეკემბერი: BRAF V600E-მუტანტი მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პირველ ხაზში ენკორაფენიბმა, ცეტუქსიმაბმა და mFOLFOX6-მა FDA-ის დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო
2. 2023 წლის 11 ოქტომბერი: FDA-მ Braftovi (ენკორაფენიბი) და Mektovi (ბინიმეტინიბი) BRAF V600E მუტაციის მქონე მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის (KHDAK) დაამტკიცა.
3. 2020 წლის 8 აპრილი: FDA-მ Braftovi (ენკორაფენიბი) და ცეტუქსიმაბი ადრე ნამკურნალებ BRAF V600E-მუტანტ მეტასტაზურ კოლორექტულ კიბოში (CRC) დაამტკიცა.
4. 2018 წლის 27 ივნისი: FDA-მ Braftovi (ენკორაფენიბი) და Mektovi (ბინიმეტინიბი) არარეზექცირებად ან მეტასტაზურ მელანომაში BRAF მუტაციებისთვის დაამტკიცა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთის რესპუბლიკაში ენკორაფენიბის რეგისტრირებული მდგომარეობები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგია:

თერაპიული ჩვენებები:

ენკორაფენიბი:

• ბინიმეტინიბთან ერთად ნაჩვენებია მოზრდილებში BRAF V600-მუტანტი არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური ავთვისებიანი მელანომით, რომელთაც RAF გზის ინჰიბიტორი ადრე არ მიუღიათ და ECOG 0 ან 1 აქვთ.
• ცეტუქსიმაბთან ერთად ნაჩვენებია ECOG 0 ან 1-ის მქონე, მანამდე სისტემური მკურნალობის სულ მცირე ერთი ხაზის მიმღებ BRAF V600E-მუტანტ მეტასტაზურ კოლორექტულ კიბოში (KRK).

ანაზღაურდება ენკორაფენიბი?

თურქეთში Braftovi ჯერ ანაზღაურების ფარგლებში არ შედის.

ფასი: 2025 წლის აგვისტოს მდგომარეობით BRAFTOVİ 75 mg მყარი კაფსულის სააფთიაქო ფასი: 64904,05 ₺

რეზისტენტობის მექანიზმი

ენკორაფენიბის მიმართ შესაძლო რეზისტენტობა შემდეგნაირად აიხსნება:

1. MAPK სასიგნალო გზის გაძლიერება: კიბოს უჯრედებმა MAPK გზის გაძლიერებით შეიძლება რეზისტენტობა განავითარონ.
2. ალტერნატიული უჯრედული სასიგნალო გზების აქტივაცია: ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების (FGFR), ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების (EGFR) და PI3K/Akt-ის მსგავსი ალტერნატიული გზების აქტივაციამ ან ინდუქციამ შეიძლება მგრძნობელობა შეამციროს.
3. Ras/Raf გზის ხელახალი აქტივაცია: უჯრედებმა მისი ხელახალი გააქტიურებით მკურნალობას შეიძლება თავი აარიდონ.

მექანიზმები კიბოს ზრდისა და გავრცელების გაგრძელებას უწყობს ხელს. თერაპიული სტრატეგიები მათ თავიდან აცილებასა ან დამიზნებაზეა მიმართული.

შეწოვა

• პერორალური ბიოშეღწევადობა 86%-ია.
• მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია მიღებიდან დაახლოებით 2 საათში მიიღწევა.
• ცხიმიანი საკვები Cmax-ს ამცირებს, თუმცა საერთო ბიოშეღწევადობაზე (AUC) არ მოქმედებს.

განაწილება

ენკორაფენიბის განაწილების მახასიათებლები:

1. პლაზმის ცილებთან დაკავშირება: 86% პლაზმის ცილებს უკავშირდება, რამაც სისხლში ეფექტიან კონცენტრაციაზე შეიძლება იმოქმედოს.
2. წონასწორული კონცენტრაცია: წონასწორულ (steady-state) დონეს მკურნალობის დაწყებიდან დაახლოებით 15 დღის შემდეგ აღწევს.

მეტაბოლიზმი

• ღვიძლში CYP3A4, CYP2C19 და CYP2D6 მიკროსომული ფერმენტებით მეტაბოლიზდება.
• მეტაბოლიტები თანაბარი წილით განავლითა და შარდით გამოიყოფა (47%).
• ტერმინალური ნახევარდაშლა საშუალოდ დაახლოებით 3,5 საათია.

დოზის დიაპაზონი

1. მელანომა: რეკომენდებული დოზა ბინიმეტინიბთან კომბინაციაში დღეში ერთხელ პერორალურად 450 mg-ია.
2. კოლორექტული კიბო: ცეტუქსიმაბთან ერთად დღეში ერთხელ პერორალურად 300 mg.
3. ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო: დღეში ერთხელ პერორალურად 450 mg ენკორაფენიბი და დღეში ორჯერ 45 mg ბინიმეტინიბი.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება

1. CYP3A4-ის ინჰიბიტორები: კეტოკონაზოლთან, იტრაკონაზოლთან, კლარითრომიცინთან ან ატაზანავირთან ერთად მეტაბოლიზმი შეიძლება შენელდეს და ტოქსიკურობა გაიზარდოს.
2. CYP3A4-ის ინდუქტორები: რიფამპინთან, ფენიტოინთან ან კარბამაზეპინთან ერთად მეტაბოლიზმი შეიძლება დაჩქარდეს და ეფექტიანობა შემცირდეს.
3. ჰორმონული კონტრაცეპტივები: CYP3A4 სუბსტრატებთან ერთად გამოყენებამ ჰორმონული კონტრაცეპტივების ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს და ტოქსიკურობა გაზარდოს.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

1. კანის გამოკვლევა: კანის გვერდითი მოვლენების, მაგალითად ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომისა და კერატოაკანთომის გამო კანი უნდა შემოწმდეს დაწყებისას, შემდეგ ყოველ 2 თვეში და შეწყვეტიდან 6 თვემდე.
2. კანის გარეთ ავთვისებიანი დაავადების ნიშნები: პაციენტებს კანის გარეთ ავთვისებიან სიმსივნეებზე ყურადღებით უნდა აკვირდებოდნენ.
3. სისხლში შაქრის კონტროლი: დიაბეტისა ან ჰიპერგლიკემიისას შრატის გლუკოზა რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.
4. თვალის რეაქციები: პაციენტებს უვეიტისა და ირიტის მსგავსი გვერდითი მოვლენების გამო უნდა აკვირდებოდნენ.
5. BRAF მუტაციის ტესტი: დაწყებამდე BRAF-V600E მუტაცია FDA-ის მიერ დამტკიცებული ტესტით უნდა დადასტურდეს.
6. ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობა: მსუბუქი უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ზომიერი ან მძიმე დარღვევისას სიფრთხილე და მკურნალობამდე კლინიკური შეფასებაა საჭირო.
7. CYP3A4 წამალთაშორისი ურთიერთქმედება: ზომიერ ან ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორთან ერთად გამოყენებისას დოზის კორექციის სახელმძღვანელოს უნდა მიმართონ.
8. ორსულობა და ძუძუთი კვება: ენკორაფენიბის ორსულობის კატეგორია D -ადაა კლასიფიცირებული. ორსულობისა და ძუძუთი კვებისას არ უნდა გამოიყენებოდეს.

გვერდითი მოვლენები

ყველაზე ხშირიდან ყველაზე იშვიათამდე აღწერილია:

1. კანის ტოქსიკურობა: ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა და კერატოაკანთომა დაახლოებით 3%-ში გვხვდება. პირველი შემთხვევის საშუალო დრო 6 თვეა. ახალი პირველადი მელანომაც შეიძლება განვითარდეს.
2. კანის რეაქციები: ხშირია ჰიპერკერატოზი, გამონაყარი, სიმშრალე, თმის ცვენა (ალოპეცია) და ქავილი (პრურიტუსი).
3. დაღლილობა: მკურნალობისას ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად აღწერილი მოვლენაა.
4. სისხლდენა: შესაძლებელია კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა და ტვინის მეტასტაზებისას ქალასშიდა სისხლდენა.
5. კუნთებისა და ძვლების რეაქციები: შესაძლებელია ართრალგია (სახსრების ტკივილი) და მიალგია (კუნთების ტკივილი).
6. თვალის გვერდითი მოვლენები: შესაძლებელია უვეიტი, ირიტი და ფოტოფობია.
7. კუჭ-ნაწლავის გვერდითი მოვლენები: ყველაზე ხშირია გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი და შეკრულობა.
8. QTc-ის გახანგრძლივება: შეიძლება QTc ინტერვალი გაახანგრძლივოს და გულის რიტმზე იმოქმედოს.
9. ჰიპერგლიკემია: შესაძლებელია სისხლში შაქრის მატება (ჰიპერგლიკემია).