რა არის ბინიმეტინიბი (Mektovi)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცება: 2018 წლის 27 ივნისი)
• შეფუთვის დასახელება: Mektovi 
• მოქმედი ნივთიერება: ბინიმეტინიბი
• მიღების წესი: პერორალურად, ტაბლეტი
• კლასი: სიგნალის ტრანსდუქციის ინჰიბიტორი, BRAF-ის ინჰიბიტორი (უფრო კონკრეტულად, MEK-ის ინჰიბიტორი)
• კატეგორია: მიზნობრივი აგენტი
• მწარმოებელი: Array BioPharma
• გავრცელება თურქეთში: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• დამტკიცებული სიმსივნეები:
  • მეტასტაზური მელანომა: ენკორაფენიბთან კომბინაციაში BRAF-V600E/K მუტაციის მქონე არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური მელანომა (2018).
  • მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK): ენკორაფენიბთან კომბინაციაში BRAF-V600E მუტაციის მქონე მეტასტაზური KHDAK (2023).

რა არის ბინიმეტინიბი?

ბინიმეტინიბის შემცველი Mektovi მიზნობრივი კიბოს პრეპარატია, რომელიც BRAF-V600E-ის მსგავსი გენეტიკური ცვლილების მქონე უჯრედებს უმიზნებს. იგი უჯრედის ზრდისა და გამრავლების ხელშემწყობი მიტოგენით აქტივირებული უჯრედგარეთა სიგნალის მარეგულირებელი კინაზა 1-ის (MEK1) და კინაზა 2-ის (MEK2) შექცევადი ინჰიბიტორია.

შენიშვნა: ენკორაფენიბი და ბინიმეტინიბი ზოგ კიბოში, განსაკუთრებით BRAF V600E-დადებით მელანომაში, ერთად გამოიყენება. კომბინაცია BRAF-სა და MEK გზებს ერთდროულად უმიზნებს და სიგნალს უფრო ეფექტიანად თრგუნავს. სინერგია რეზისტენტობის რისკს ამცირებს და ეფექტიანობას ზრდის. 

როგორ მოქმედებს?

• მიტოგენით აქტივირებული უჯრედგარეთა სიგნალის მარეგულირებელი კინაზა 1-ის (MEK1) და კინაზა 2-ის (MEK2) შექცევადი ინჰიბიტორია.
• ERK გზის ქვემდგომი რეგულატორების ინჰიბირებით უჯრედების გამრავლებას თრგუნავს.
• აფერხებს BRAF-V600 მუტაციაზე დადებითი მელანომების, მაგალითად V600E-ის, ზრდას.
• ბინიმეტინიბისა და ენკორაფენიბის კომბინაცია ზრდის ინჰიბირებას როგორც in vitro, ისე in vivo BRAF-დადებით მოდელებში (მაგალითად, მელანომასა და კოლორექტულ კიბოში) აძლიერებს.

ზემოთ გამოსახულება უჯრედშიდა სასიგნალო გზებსა და სხვადასხვა ინჰიბიტორის მოქმედებას აჩვენებს. EGFR რეცეპტორით დაწყებული, ზედაპირზე სიგნალის მიღების შემდეგ RAS-RAF-MEK-ERK და PI3K-AKT-mTOR-ის მსგავსი მნიშვნელოვანი გზებია ნაჩვენები.

• BRAF-ის ინჰიბიტორები (ენკორაფენიბი, ვემურაფენიბი, დაბრაფენიბი) და MEK-ის ინჰიბიტორები (ბინიმეტინიბი, ტრამეტინიბი) RAS-RAF-MEK-ERK გზის დამიზნებით უჯრედების გამრავლების შეჩერებას ისახავს მიზნად.
• EGFR-ის ინჰიბიტორები (ცეტუქსიმაბი, პანიტუმუმაბი) და PI3K-ის ინჰიბიტორები (ალპელისიბი, ინავოლისიბი) სიგნალის გადაცემის სხვადასხვა წერტილს ბლოკავს.

ამრიგად, გზების სხვადასხვა პრეპარატით დათრგუნვა გენის ექსპრესიის ცვლილებას იწვევს და კიბოს უჯრედების ზრდისა და გამრავლების შესაჩერებლად გამოიყენება.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

1. 2023 წლის 11 ოქტომბერი: FDA-მ Braftovi (ენკორაფენიბი) და Mektovi (ბინიმეტინიბი) BRAF V600E მუტაციის მქონე მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის (KHDAK) დაამტკიცა.
2. 2018 წლის 27 ივნისი: FDA-მ Braftovi (ენკორაფენიბი) და Mektovi (ბინიმეტინიბი) არარეზექცირებად ან მეტასტაზურ მელანომაში BRAF მუტაციებისთვის დაამტკიცა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთის რესპუბლიკაში ბინიმეტინიბის რეგისტრირებული მდგომარეობები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგია:

თერაპიული ჩვენებები:

Mektovi ნაჩვენებია მანამდე RAF გზის ინჰიბიტორის არმიმღებ, ECOG 0-1 პაციენტებში, რომლებსაც ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება, განმეორებითი ადგილობრივი მკურნალობის შეუძლებლობა და ადგილობრივი რეციდივული ან მეტასტაზური BRAF V600E-დადებითი ავთვისებიანი მელანომა აქვთ, ენკორაფენიბთან კომბინაციაში პროგრესირებამდე გამოსაყენებლად.

ანაზღაურდება Mektovi?

თურქეთში Mektovi ჯერ არ ანაზღაურდება. ჯანდაცვის სამინისტროს რეგისტრაციის მიუხედავად, გაყიდვაშიც ჯერ არ შესულა. საჭიროების შემთხვევაში სამედიცინო ონკოლოგის რეცეპტითა და დასკვნით პაციენტმა თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირს (TEB) შეიძლება მიმართოს და პრეპარატი მისთვის შემოიტანონ. იგი TEB-ის საზღვარგარეთის პრეპარატების სიაშია.

ფასი: Mektovi 15 mg 84 ტაბლეტი 81.820.38 TL არის. 

რეზისტენტობის მექანიზმი

• PI3K/AKT გზის ექსპრესიის ან აქტივაციის მატება.
• MAPK გზის ხელახალი აქტივაცია.
• MEK2 მუტაციების განვითარება.
• NRAS მუტაციების არსებობა.
• HER2-neu გზის ექსპრესიის ან აქტივაციის მატება.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

შეწოვა

• პერორალური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 50%-ია.
• პლაზმის მაქსიმუმი მიღებიდან 1,6 საათში მიიღწევა.
• ცხიმიანი საკვები Cmax-სა და მრუდის ქვეშ ფართობს (AUC) არ ცვლის.

განაწილება

• პლაზმის ცილებთან დაკავშირება 97%-ია.

მეტაბოლიზმი

• ღვიძლში UGT1A1 გლუკურონიდაციით მეტაბოლიზდება. სხვა გზებია N-დეალკილირება, ამიდის ჰიდროლიზი და გვერდითი ჯაჭვიდან ეთანდიოლის დაკარგვა.
• აქტიური M3 მეტაბოლიტი ღვიძლში CYP1A2-ითა და CYP2C19-ით წარმოიქმნება და ექსპოზიციის დაახლოებით 9%-ს შეადგენს.
• ძირითადად ჰეპატობილიარული გზით გამოიყოფა (62%). დოზის დაახლოებით 31% თირკმლებით გამოიყოფა.

ნახევარდაშლის პერიოდი

• საშუალო ტერმინალური ნახევარდაშლა: 3,5 საათი.

დოზირება

• მეტასტაზური მელანომა:
  45 mg დღეში ორჯერ (PO), ენკორაფენიბთან ერთად.
• მეტასტაზური კოლორექტული კიბო:
  45 mg დღეში ორჯერ (PO), ენკორაფენიბთან და ცეტუქსიმაბთან ერთად.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

1. გულის ფუნქციის მონიტორინგი (LVEF-ის შეფასება)

   • LVEF უნდა შეფასდეს მკურნალობამდე, დაწყებიდან 1 თვეში და შემდგომ ყოველ 3 თვეში.
   • საწყისთან შედარებით LVEF-ის 10%-ით შემცირებისას მკურნალობა უნდა შეჩერდეს. თუ დარღვევა 4 კვირაში არ გამოსწორდა ან სიმპტომური კარდიომიოპათია განვითარდა, თერაპია საბოლოოდ წყდება.

2. ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის

   • ზომიერი ან მძიმე ღვიძლის უკმარისობისას დოზა დღეში ორჯერ 30 mg-მდე უნდა შემცირდეს.

3. თირკმლის უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის

   • მსუბუქი, ზომიერი ან მძიმე უკმარისობისას დოზის შემცირება საჭირო არ არის.

4. მხედველობის დარღვევის რისკზე ინფორმირება

   • პაციენტი გაფრთხილებული უნდა იყოს მხედველობის შესაძლო დარღვევაზე, მაგალითად დაბინდვაზე. სეროზული რეტინოპათიისა და ბადურის ვენის დახშობის მსგავსი მძიმე მდგომარეობების დასაფიქსირებლად რეგულარული თვალის გამოკვლევაა საჭირო.

5. სისხლდენის ნიშნებზე დაკვირვება

   • მკურნალობისას და შემდეგ სისხლდენის ნიშნები ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს. განსაკუთრებით რექტალური სისხლდენის მსგავსი სიმპტომებისას სწრაფი ჩარევაა საჭირო.

6. ახალი სიმსივნეების განვითარების რისკი

   • მკურნალობისას კანისა და კანის გარეთ ახალი პირველადი კიბოს რისკი შეიძლება გაიზარდოს. შეწყვეტიდან 6 თვემდე რისკის გაგრძელების გამო ახლო დაკვირვებაა საჭირო.

7. ღვიძლის ფუნქციის ტესტების კონტროლი

   • მკურნალობისას პერიოდული ტესტირება ჰეპატოტოქსიკურობის რისკის საკონტროლოდ მნიშვნელოვანია.

8. მზისგან დაცვა

   • პაციენტმა მზის ზემოქმედება უნდა აიცილოს და კანის დამცავი ზომები მიიღოს. ეს კანის ტოქსიკურობის თავიდან ასაცილებლად სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია.

9. კუნთის ფერმენტების მონიტორინგი (CPK-ის შეფასება)

   • რაბდომიოლიზის (კუნთის დაშლის) რისკის გამო CPK რეგულარულად უნდა შემოწმდეს. ნიშნების გამოვლენისას მკურნალობა უნდა შეჩერდეს.

10. FDA-ის მიერ დამტკიცებული BRAF ტესტი

    • BRAF-V600E ან V600K მუტაციების დასადასტურებლად FDA-ის მიერ დამტკიცებული დიაგნოსტიკური ტესტი უნდა გამოიყენონ, რათა პრეპარატი მხოლოდ შესაბამის პაციენტებს მიეცეს.

11. ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობის რისკი

    • ნაყოფზე უარყოფითი გავლენის გამო რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. ორსულობა მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან სულ მცირე 30 დღე უნდა აიცილონ. ძუძუთი კვება მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან 3 დღე არ შეიძლება.

12. სისხლისა და კუნთის ქსოვილის ტოქსიკურობის რისკი

    • შესაძლებელია სისხლდენა, ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა და რაბდომიოლიზი. მართვისთვის შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგია საჭირო.

გვერდითი მოვლენები

ყველაზე ხშირიდან ყველაზე იშვიათამდე შემდეგი მოვლენებია აღწერილი:

1. გულის ტოქსიკურობა: კარდიომიოპათია და მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დარღვევა.
2. თვალის ტოქსიკურობა: მხედველობის დარღვევა, ბადურის ჩამოშლა და ვენის დახშობა.
3. კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობა: დიარეა, გულისრევა, ღებინება და მუცლის ტკივილი.
4. კანის ტოქსიკურობა: გამონაყარი, დერმატიტი.
5. ჰეპატოტოქსიკურობა. ღვიძლის ფუნქციური ტესტების (ALT, AST) მატება.
6. სისხლდენითი გართულებები: რექტალური სისხლდენა, ჰემატოქეზია.
7. ვენური თრომბოემბოლიური მოვლენები: ღრმა ვენების თრომბოზი და ფილტვის ემბოლია.
8. რაბდომიოლიზი: CPK-ის მატება.
9. ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება.