Что такое биниметиниб (Mektovi)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA:  Да (первое одобрение: 27 июня 2018 года)
• Торговое название: Mektovi  
• Действующее вещество: Биниметиниб
• Способ применения: Перорально, таблетки
• Класс: Ингибитор передачи сигнала, ингибитор BRAF, точнее ингибитор MEK
• Категория:  Таргетный препарат
• Производитель:  Array BioPharma
• Дистрибьютор в Турции:  Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Одобренные виды рака:
  • Метастатическая меланома: В комбинации с энкорафенибом при нерезектабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAF-V600E/K (2018).
  • Метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): В комбинации с энкорафенибом при метастатическом НМРЛ с мутацией BRAF-V600E (2023).

Что такое биниметиниб?

Mektovi с действующим веществом биниметиниб — таргетный противоопухолевый препарат, направленный на раковые клетки с определёнными генетическими изменениями, например мутацией BRAF-V600E. Это обратимый ингибитор митоген-активируемых киназ внеклеточного сигнала 1 (MEK1) и 2 (MEK2), поддерживающих рост и размножение клеток.

ПРИМЕЧАНИЕ: Энкорафениб и биниметиниб применяют вместе при некоторых опухолях, прежде всего меланоме с мутацией BRAF V600E. Одновременное воздействие на BRAF и MEK эффективнее подавляет передачу сигналов. Эта синергия снижает риск развития лекарственной устойчивости и повышает эффективность лечения. 

Как действует препарат?

• Обратимо ингибирует митоген-активируемые киназы внеклеточного сигнала 1 (MEK1) и 2 (MEK2).
• Подавляет размножение клеток за счёт ингибирования нижележащих регуляторов пути киназы внеклеточного сигнала (ERK).
• Тормозит рост меланом с мутациями BRAF-V600, например V600E.
• Комбинация биниметиниба с энкорафенибом усиливает подавление роста в моделях с мутациями BRAF, например меланомы и колоректального рака, как in vitro, так и in vivo.

На изображении выше показаны внутриклеточные сигнальные пути и действие различных ингибиторов. Начиная с рецептора EGFR и получения сигнала на поверхности клетки, представлены важнейшие пути передачи сигналов, включая RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR.

• Ингибиторы BRAF — энкорафениб, вемурафениб, дабрафениб — и ингибиторы MEK — биниметиниб, траметиниб — воздействуют на путь RAS-RAF-MEK-ERK, стремясь остановить размножение клеток.
• Ингибиторы EGFR — цетуксимаб, панитумумаб — и ингибиторы PI3K — алпелисиб, инаволисиб — блокируют разные звенья передачи сигнала.

Подавление этих путей различными препаратами изменяет экспрессию генов и используется для остановки роста и размножения раковых клеток.

История одобрений FDA — Управления по контролю за продуктами и лекарствами США

1. 11 октября 2023 года:  FDA одобрило комбинацию Braftovi (энкорафениб) и Mektovi (биниметиниб) для лечения метастатического немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с мутацией BRAF V600E.
2. 27 июня 2018 года:  FDA одобрило комбинацию Braftovi (энкорафениб) и Mektovi (биниметиниб) для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF.

Регистрация в Турции

Показания, по которым биниметиниб зарегистрирован в Турции, перечислены следующим образом:

Терапевтические показания:

Mektovi в комбинации с энкорафенибом показан до прогрессирования пациентам, ранее не получавшим ингибиторы пути RAF, с функциональным статусом ECOG 0-1, прогрессированием после местного лечения и невозможностью его повторения, при местном рецидиве или метастатической злокачественной меланоме с мутацией BRAF V600E — применение в указанной комбинации до прогрессирования.

Возмещается ли стоимость Mektovi?

В Турции Mektovi пока не включён в систему возмещения стоимости. Несмотря на регистрацию Министерством здравоохранения, он ещё не поступил в продажу в стране. Если препарат необходим пациенту, тот может обратиться в Турецкую ассоциацию фармацевтов (TEB) с рецептом и медицинским заключением медицинского онколога. По результатам обращения препарат могут импортировать для пациента. Он включён в список зарубежных лекарств TEB.

Цена: Mektovi 15 mg, 84 таблетки — 81.820.38 TL. 

Механизм устойчивости

• Повышенная экспрессия или активация пути PI3K/AKT.
• Повторная активация сигнального пути MAPK.
• Появление мутаций MEK2.
• Наличие мутаций NRAS.
• Повышенная экспрессия или активация пути HER2-neu.

Фармакокинетические свойства

Всасывание

• Биодоступность при приёме внутрь составляет около 50%.
• Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,6 часа после приёма внутрь.
• Пища с высоким содержанием жира не влияет на максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой (AUC).

Распределение

• Связывание с белками плазмы составляет 97%.

Метаболизм

• Метаболизируется в печени путём глюкуронирования с участием UGT1A1. Участвуют и другие пути: N-деалкилирование, гидролиз амида и потеря этандиола из боковой цепи.
• Активный метаболит M3 образуется в печени с участием CYP1A2 и CYP2C19 и составляет около 9% экспозиции биниметиниба.
• Основная часть выводится гепатобилиарным путём (62%). Около 31% дозы выводится почками.

Период полувыведения

• Средний терминальный период полувыведения: 3,5 часа.

Дозировка

• Метастатическая меланома:
  45 mg дважды в день внутрь (PO), в комбинации с энкорафенибом.
• Метастатический колоректальный рак:
  45 mg дважды в день внутрь (PO), в комбинации с энкорафенибом и цетуксимабом.

Ситуации, требующие внимания

1. Контроль функции сердца — оценка LVEF

   • Фракцию выброса левого желудочка (LVEF) следует оценивать перед лечением, через 1 месяц после его начала и затем каждые 3 месяца.
   • При снижении LVEF на 10% относительно исходного уровня следует прервать лечение. Если нарушение LVEF не проходит за 4 недели или возникает симптоматическая кардиомиопатия, лечение необходимо окончательно прекратить.

2. При лёгкой печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется

   • При умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности дозу следует снизить до 30 mg дважды в день.

3. При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется

   • При лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточности снижать дозу не нужно.

4. Информирование о риске нарушений зрения

   • Пациентов следует предупреждать о возможных нарушениях зрения, например его затуманивании. Для выявления серьёзных состояний, таких как серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки, необходимы регулярные осмотры глаз.

5. Наблюдение за признаками кровотечения

   • Во время и после лечения необходимо тщательно следить за признаками кровотечения. При симптомах, особенно ректальном кровотечении, требуется быстрое вмешательство.

6. Риск развития новых опухолей

   • Во время лечения может повышаться риск новых первичных опухолей как кожи, так и других органов. Поскольку он может сохраняться до 6 месяцев после завершения терапии, необходимо тщательное наблюдение.

7. Контроль печёночных показателей

   • Во время лечения следует периодически проверять функцию печени. Это важно для контроля риска гепатотоксичности.

8. Защита от солнечного света

   • Пациентам следует избегать воздействия солнечного света и принимать меры защиты кожи. Это крайне важно для предотвращения кожной токсичности.

9. Контроль мышечных ферментов — оценка CPK

   • Из-за риска рабдомиолиза, то есть разрушения мышц, необходимо регулярно контролировать креатинфосфокиназу (CPK). При признаках рабдомиолиза лечение следует прервать.

10. Применение одобренного FDA теста BRAF

    • Для подтверждения мутаций BRAF-V600E или V600K следует использовать одобренный FDA диагностический тест. Это необходимо, чтобы препарат получали только подходящие пациенты.

11. Риск эмбриофетальной токсичности

    • Из-за неблагоприятного воздействия на плод женщинам репродуктивного возраста необходима эффективная контрацепция. Следует избегать беременности во время лечения и не менее 30 дней после последней дозы. Нельзя кормить грудью во время лечения и в течение 3 дней после последней дозы.

12. Риск токсического воздействия на кровь и мышцы

    • В ходе лечения возможны серьёзные побочные эффекты, включая кровотечения, гематологическую токсичность и рабдомиолиз. Для их ведения необходимо соответствующее клиническое наблюдение.

Побочные эффекты

Побочные эффекты перечислены от наиболее частых к наиболее редким:

1. Кардиотоксичность: кардиомиопатия и нарушение функции левого желудочка.
2. Токсичность для глаз: нарушения зрения, отслойка сетчатки и окклюзия вен сетчатки.
3. Желудочно-кишечная токсичность: диарея, тошнота, рвота и боль в животе.
4. Кожная токсичность: сыпь, дерматит.
5. Гепатотоксичность. Повышение печёночных показателей ALT и AST.
6. Осложнения, связанные с кровотечением: ректальное кровотечение, гематохезия.
7. Венозные тромбоэмболические события: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии.
8. Рабдомиолиз: повышение CPK.
9. Интерстициальная болезнь лёгких.