Что такое энкорафениб (Braftovi)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA: Да (первое одобрение: 27 июня 2018 года)
• Торговое название: Braftovi
• Действующее вещество: Энкорафениб
• Способ применения: Перорально, капсулы
• Класс: Ингибитор передачи сигнала, ингибитор BRAF, точнее ингибитор сигнального пути MAPK
• Категория: Таргетный препарат
• Производитель: Array BioPharma
• Дистрибьютор в Турции: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Одобренные виды рака:
  • Метастатическая меланома: В сочетании с биниметинибом при нерезектабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAF-V600E/K (2018).
  • Метастатический колоректальный рак: При метастатическом колоректальном раке с мутацией BRAF-V600E в комбинации с цетуксимабом во второй линии и с цетуксимабом и mFOLFOX6 в первой линии (2020-2024).
  • Метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): В комбинации с биниметинибом при метастатическом НМРЛ с мутацией BRAF-V600E (2023).

Что такое энкорафениб?

Энкорафениб — таргетный противоопухолевый препарат, направленный на раковые клетки с определёнными генетическими изменениями, например мутацией BRAF-V600E. Это принимаемая внутрь малая молекула, подавляющая сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), который поддерживает рост и размножение клеток.

ПРИМЕЧАНИЕ: энкорафениб и биниметиниб применяют совместно при некоторых опухолях, прежде всего меланоме с мутацией BRAF V600E. Одновременное воздействие на BRAF и MEK обеспечивает более эффективное подавление передачи сигналов. Этот синергический эффект снижает риск развития устойчивости раковых клеток и повышает эффективность лечения. 

Как действует препарат?

• Подавляет клеточную передачу сигналов, ингибируя мутантные серин-треониновые киназы BRAF, например BRAF-V600E.
• Может ингибировать киназы BRAF дикого, то есть нормального, типа и CRAF.
• JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 и STK36 также входят в число ингибируемых киназ, что останавливает передачу сигналов в раковых клетках.

Эти механизмы направлены на замедление роста раковых клеток с минимальным воздействием на здоровые.

На изображении выше показаны внутриклеточные сигнальные пути и действие различных ингибиторов. После получения сигнала рецептором EGFR на поверхности клетки представлены важнейшие пути, включая RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR.

• Ингибиторы BRAF — энкорафениб, вемурафениб, дабрафениб — и ингибиторы MEK — биниметиниб, траметиниб — действуют на путь RAS-RAF-MEK-ERK, чтобы остановить размножение клеток.
• Ингибиторы EGFR — цетуксимаб, панитумумаб — и ингибиторы PI3K — алпелисиб, инаволисиб — блокируют разные звенья передачи сигнала.

Подавление этих путей различными препаратами приводит к изменениям экспрессии генов и используется для остановки роста и размножения раковых клеток.

История одобрений FDA — Управления по контролю за продуктами и лекарствами США

1. 20 декабря 2024 года: Энкорафениб, цетуксимаб и mFOLFOX6 получили ускоренное одобрение FDA для первой линии лечения метастатического колоректального рака с мутацией BRAF V600E
2. 11 октября 2023 года: FDA одобрило комбинацию Braftovi (энкорафениб) и Mektovi (биниметиниб) для метастатического немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с мутацией BRAF V600E.
3. 8 апреля 2020 года: FDA одобрило комбинацию Braftovi (энкорафениб) с цетуксимабом для ранее леченного метастатического колоректального рака (CRC) с мутацией BRAF V600E.
4. 27 июня 2018 года: FDA одобрило комбинацию Braftovi (энкорафениб) и Mektovi (биниметиниб) при нерезектабельной или метастатической меланоме с мутациями BRAF.

Регистрация в Турции

Показания, по которым энкорафениб зарегистрирован в Турции, перечислены следующим образом:

Терапевтические показания:

Энкорафениб:

• В комбинации с биниметинибом показан взрослым с нерезектабельной или метастатической злокачественной меланомой с мутацией BRAF V600, функциональным статусом ECOG 0 или 1, ранее не получавшим ингибиторы пути RAF.
• В комбинации с цетуксимабом показан взрослым с метастатическим колоректальным раком (КРР) с мутацией BRAF V600E, функциональным статусом ECOG 0 или 1, получившим ранее как минимум одну линию системной терапии.

Возмещается ли стоимость энкорафениба?

В Турции Braftovi пока не включён в систему возмещения стоимости.

Цена: по состоянию на август 2025 года розничная аптечная цена BRAFTOVİ, твёрдые капсулы 75 mg: 64904,05 ₺

Механизм устойчивости

Возможные механизмы устойчивости к энкорафенибу включают:

1. Усиление сигнального пути MAPK: Раковые клетки могут становиться устойчивыми за счёт усиленной регуляции, то есть активации, сигнального пути MAPK.
2. Активация альтернативных клеточных сигнальных путей: Рецепторы факторов роста фибробластов (FGFR), рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и активация или индукция альтернативных путей, например PI3K/Akt, могут снижать чувствительность к препарату.
3. Повторная активация пути Ras/Raf: Повторно включая этот путь, раковые клетки могут уходить от действия терапии.

Эти механизмы устойчивости позволяют раковым клеткам продолжать рост и распространение. Лечебные стратегии разрабатываются для предотвращения таких механизмов или воздействия на них.

Всасывание

• Биодоступность при приёме внутрь составляет 86%.
• Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2 часа после приёма.
• Пища с высоким содержанием жира снижает максимальную концентрацию (Cmax), но не влияет на общую биодоступность препарата (AUC).

Распределение

Распределение энкорафениба характеризуется следующим образом:

1. Связывание с белками плазмы: 86% энкорафениба связано с белками плазмы, что может влиять на его эффективную концентрацию в кровотоке.
2. Равновесная концентрация: Равновесный уровень препарата достигается примерно через 15 дней после начала лечения.

Метаболизм

• Метаболизируется в печени микросомальными ферментами CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6.
• Метаболиты выводятся в равных долях с калом и мочой — по 47%.
• Средний терминальный период полувыведения составляет около 3,5 часа.

Диапазон доз

1. Меланома: Рекомендуется 450 mg внутрь один раз в день в комбинации с биниметинибом.
2. Колоректальный рак: 300 mg внутрь один раз в день в комбинации с цетуксимабом.
3. Немелкоклеточный рак лёгкого: 450 mg энкорафениба внутрь один раз в день и 45 mg биниметиниба внутрь дважды в день.

Лекарственные взаимодействия

1. Ингибиторы CYP3A4: При сочетании с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазанавиром и подобными препаратами метаболизм энкорафениба может замедляться, что повышает риск токсичности.
2. Индукторы CYP3A4: При сочетании с рифампином, фенитоином, карбамазепином и подобными препаратами метаболизм энкорафениба может ускоряться, что снижает эффективность.
3. Гормональные контрацептивы: Совместное применение с субстратами CYP3A4 может снижать эффективность гормональных контрацептивов и усиливать токсичность.

Ситуации, требующие внимания

1. Осмотр кожи: Из-за возможных кожных побочных эффектов, например плоскоклеточного рака кожи и кератоакантомы, осмотр необходим перед лечением, каждые 2 месяца во время терапии и до 6 месяцев после её прекращения.
2. Признаки злокачественных опухолей вне кожи: За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления злокачественных опухолей других органов.
3. Контроль сахара крови: При диабете или гипергликемии необходимо регулярно проверять глюкозу сыворотки.
4. Глазные реакции: Пациентов следует наблюдать для выявления побочных эффектов со стороны глаз, например увеита и ирита.
5. Тест на мутацию BRAF: Перед началом лечения наличие мутации BRAF-V600E необходимо подтвердить одобренным FDA тестом.
6. Печёночная и почечная недостаточность: При лёгкой печёночной и почечной недостаточности коррекция дозы не нужна. При умеренной или тяжёлой недостаточности следует соблюдать осторожность и провести клиническую оценку перед лечением.
7. Взаимодействия через CYP3A4: При сочетании с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 следует обратиться к рекомендациям по коррекции дозы.
8. Беременность и грудное вскармливание: Энкорафениб отнесён к категории риска при беременности D . Его не следует применять во время беременности и грудного вскармливания.

Побочные эффекты

Побочные эффекты перечислены от наиболее частых к наиболее редким:

1. Кожная токсичность: Плоскоклеточный рак кожи и кератоакантомы встречаются примерно у 3% пациентов. Среднее время до первого появления составляет 6 месяцев. Возможно также развитие новой первичной меланомы.
2. Кожные реакции: Часто встречаются гиперкератоз, сыпь, сухость кожи, выпадение волос — алопеция — и зуд.
3. Утомляемость: Утомляемость — один из наиболее часто сообщаемых побочных эффектов лечения.
4. Кровотечение: Возможны желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния при метастазах в головной мозг.
5. Мышечно-скелетные реакции: Возможны артралгия, то есть боль в суставах, и миалгия — боль в мышцах.
6. Побочные эффекты со стороны глаз: Могут возникать увеит, ирит, светобоязнь и другие офтальмологические побочные эффекты.
7. Желудочно-кишечные побочные эффекты: Наиболее частые — тошнота, рвота, боль в животе и запор.
8. Удлинение QTc: Может удлинять интервал QTc и влиять на сердечный ритм.
9. Гипергликемия: Возможно повышение сахара крови — гипергликемия.