انکورافنیب (Braftovi) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• دارای تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 27 ژوئن 2018)
• نام بسته‌بندی: Braftovi
• نام مادهٔ مؤثره: انکورافنیب
• روش تجویز: خوراکی، به‌شکل کپسول
• رده: مهارکنندهٔ انتقال پیام، مهارکنندهٔ BRAF (به‌طور دقیق‌تر مهارکنندهٔ مسیر پیام‌رسانی MAPK)
• دسته‌بندی: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Array BioPharma
• توزیع در ترکیه: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است:
  • ملانوم متاستاتیک: ملانوم غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک دارای جهش BRAF-V600E/K، در ترکیب با بینیمتینیب (2018).
  • سرطان کولورکتال متاستاتیک: سرطان کولورکتال متاستاتیک دارای جهش BRAF-V600E، در خط دوم همراه با ستوکسیماب و در خط اول همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6 (2020-2024).
  • سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک متاستاتیک (KHDAK): KHDAK متاستاتیک دارای جهش BRAF-V600E، در ترکیب با بینیمتینیب (2023).

انکورافنیب چیست؟

انکورافنیب یک عامل درمان هدفمند سرطان است که به‌ویژه سلول‌های دارای تغییرات ژنتیکی مشخص مانند جهش BRAF-V600E را هدف می‌گیرد. دارویی خوراکی با ساختار مولکول کوچک است که مسیر پیام‌رسانی پروتئین کیناز فعال‌شونده با میتوژن (MAPK)، حامی رشد و تکثیر سلول، را سرکوب می‌کند.

نکته: انکورافنیب و بینیمتینیب در درمان برخی سرطان‌ها، به‌ویژه ملانوم با جهش مثبت BRAF V600E، با هم استفاده می‌شوند؛ زیرا این ترکیب با هدف گرفتن هر دو مسیر BRAF و MEK، انتقال پیام را مؤثرتر مهار می‌کند. این اثر هم‌افزا خطر ایجاد مقاومت سلول سرطانی را کاهش می‌دهد و اثربخشی درمان را افزایش می‌دهد. 

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• با مهار کینازهای سرین–ترئونین BRAF جهش‌یافته (مانند BRAF-V600E)، پیام‌رسانی سلولی را سرکوب می‌کند.
• ممکن است کینازهای BRAF و CRAF از نوع طبیعی را مهار کند.
• JNK1، JNK2، JNK3، LIMK1، LIMK2، MEK4 و STK36 از دیگر کینازهایی هستند که با مهار آن‌ها، انتقال پیام سلول‌های سرطانی متوقف می‌شود.

این سازوکارها ضمن کاهش سرعت رشد سلول‌های سرطانی، به حداقل رساندن اثر بر سلول‌های سالم را هدف قرار می‌دهند.

تصویر بالا مسیرهای پیام‌رسانی درون‌سلولی و اثر مهارکننده‌های مختلف بر آن‌ها را نشان می‌دهد. از گیرندهٔ EGFR و دریافت پیام در سطح سلول آغاز می‌شود و مسیرهای مهم RAS-RAF-MEK-ERK و PI3K-AKT-mTOR را شرح می‌دهد.

• مهارکننده‌های BRAF (انکورافنیب، ومورافنیب، دابرافنیب) و مهارکننده‌های MEK (بینیمتینیب، ترامتینیب) با هدف گرفتن مسیر RAS-RAF-MEK-ERK، توقف تکثیر سلولی را هدف قرار می‌دهند.
• مهارکننده‌های EGFR (ستوکسیماب، پانیتوموماب) و مهارکننده‌های PI3K (آلپلیسیب، ایناوولیسیب) نقاط متفاوتی از انتقال پیام را مهار می‌کنند.

در نتیجه، مهار این مسیرها با داروهای مختلف و ایجاد تغییر در بیان ژن، برای متوقف کردن رشد و تکثیر سلول سرطانی استفاده می‌شود.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

1. 20 دسامبر 2024: انکورافنیب، ستوکسیماب و mFOLFOX6 برای درمان خط اول سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش BRAF V600E، تأیید تسریع‌شدهٔ FDA دریافت کردند
2. 11 اکتبر 2023: FDA ترکیب Braftovi (انکورافنیب) و Mektovi (بینیمتینیب) را برای درمان سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک متاستاتیک (KHDAK) دارای جهش BRAF V600E تأیید کرد.
3. 8 آوریل 2020: FDA ترکیب Braftovi (انکورافنیب) و ستوکسیماب را برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک (CRC) دارای جهش BRAF V600E که قبلاً درمان شده بود، تأیید کرد.
4. 27 ژوئن 2018: FDA ترکیب Braftovi (انکورافنیب) و Mektovi (بینیمتینیب) را برای بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک دارای جهش BRAF تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

مواردی که انکورافنیب در ترکیه مجوز دارد / موارد مصرف درمانی آن در ترکیه، به شرح زیر بیان شده‌اند:

موارد مصرف درمانی:

انکورافنیب:

• در ترکیب با بینیمتینیب، برای درمان بزرگسالان مبتلا به ملانوم بدخیم غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک دارای جهش BRAF V600، با امتیاز عملکرد ECOG برابر 0 یا 1، که قبلاً مهارکنندهٔ مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، اندیکاسیون دارد.
• در ترکیب با ستوکسیماب، برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک (KRK) دارای جهش BRAF V600E، با امتیاز عملکرد ECOG برابر 0 یا 1، که قبلاً دست‌کم یک خط درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند، اندیکاسیون دارد.

آیا هزینهٔ انکورافنیب بازپرداخت می‌شود؟

Braftovi هنوز در ترکیه تحت پوشش بازپرداخت هزینه قرار نگرفته است.

قیمت: از اوت 2025، قیمت فروش داروخانه‌ای کپسول سخت BRAFTOVİ 75 mg برابر 64.904,05 ₺ است

سازوکار مقاومت

سازوکارهای احتمالی مقاومت به درمان با انکورافنیب را می‌توان چنین توضیح داد:

1. افزایش مسیر پیام‌رسانی MAPK: سلول‌های سرطانی ممکن است با تنظیم افزایشی مسیر پیام‌رسانی MAPK در برابر درمان مقاوم شوند.
2. فعال‌سازی مسیرهای جایگزین پیام‌رسانی سلولی: گیرنده‌های فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR)، گیرنده‌های فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) و فعال‌سازی یا القای مسیرهای جایگزین مانند PI3K/Akt، ممکن است حساسیت به دارو را کاهش دهند.
3. فعال شدن مجدد مسیر پیام‌رسانی Ras/Raf: سلول‌های سرطانی ممکن است با فعال کردن مجدد این مسیر از درمان بگریزند.

این سازوکارهای مقاومت به سلول‌های سرطانی امکان می‌دهند رشد و گسترش را ادامه دهند. راهبردهای درمانی برای پیشگیری از این سازوکارها یا هدف گرفتن آن‌ها توسعه می‌یابند.

جذب

• فراهمی زیستی خوراکی 86% است.
• زمان رسیدن به غلظت اوج پلاسما پس از مصرف دارو حدود 2 ساعت است.
• غذاهای پرچرب غلظت اوج (Cmax) را کاهش می‌دهند، اما فراهمی زیستی کلی دارو (AUC) تغییر نمی‌کند.

توزیع

ویژگی‌های توزیع انکورافنیب را می‌توان چنین توضیح داد:

1. اتصال به پروتئین‌های پلاسما: 86% از انکورافنیب به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود. این امر ممکن است بر غلظت مؤثر دارو در گردش خون اثر بگذارد.
2. غلظت حالت پایدار: سطح حالت پایدار دارو (steady-state) تقریباً 15 روز پس از آغاز درمان حاصل می‌شود.

متابولیسم

• در کبد توسط آنزیم‌های میکروزومی CYP3A4، CYP2C19 و CYP2D6 متابولیزه می‌شود.
• متابولیت‌های دارو به نسبت برابر از طریق مدفوع و ادرار دفع می‌شوند (47%).
• میانگین نیمه‌عمر نهایی حدود 3,5 ساعت است.

فاصلهٔ دوزها

1. ملانوم: دوز توصیه‌شده، 450 mg خوراکی روزانه یک‌بار، در ترکیب با بینیمتینیب است.
2. سرطان کولورکتال: 300 mg خوراکی روزانه یک‌بار، در ترکیب با ستوکسیماب است.
3. سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک: 450 mg انکورافنیب خوراکی روزانه یک‌بار و 45 mg بینیمتینیب خوراکی روزانه دو بار.

تداخلات دارویی

1. مهارکننده‌های CYP3A4: مصرف همراه داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین و آتازاناویر ممکن است متابولیسم انکورافنیب را کند و خطر سمیت را بیشتر کند.
2. القاکننده‌های CYP3A4: مصرف همراه داروهایی مانند ریفامپین، فنی‌توئین و کاربامازپین ممکن است متابولیسم انکورافنیب را سریع‌تر و اثربخشی دارو را کمتر کند.
3. داروهای هورمونی پیشگیری از بارداری: مصرف همراه سوبستراهای CYP3A4 ممکن است اثربخشی داروهای هورمونی پیشگیری از بارداری را کاهش و سمیت را افزایش دهد.

موارد نیازمند توجه

1. معاینهٔ پوست: به دلیل عوارض پوستی احتمالی (مانند کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی و کراتوآکانتوما)، معاینهٔ پوست باید در آغاز درمان، هر 2 ماه در طول درمان و تا 6 ماه پس از قطع آن انجام شود.
2. نشانه‌های بدخیمی غیرپوستی: بیماران باید از نظر بدخیمی‌های غیرپوستی به‌دقت پایش شوند.
3. کنترل قند خون: در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی، سطح گلوکز سرم باید به‌طور منظم پایش شود.
4. واکنش‌های چشمی: بیماران باید از نظر عوارض چشمی مانند یووئیت و ایریت پایش شوند.
5. آزمایش جهش BRAF: پیش از آغاز درمان، وجود جهش BRAF-V600E باید با آزمایش تأییدشدهٔ FDA تأیید شود.
6. نارسایی کبد و کلیه: در نارسایی خفیف کبد و کلیه، تنظیم دوز لازم نیست. اما در نارسایی متوسط یا شدید باید احتیاط و پیش از درمان ارزیابی بالینی انجام شود.
7. تداخلات دارویی CYP3A4: در مصرف هم‌زمان با مهارکننده‌های متوسط یا قوی CYP3A4 باید به راهنمای تنظیم دوز مراجعه شود.
8. بارداری و شیردهی: انکورافنیب در ردهٔ بارداری D طبقه‌بندی شده است. نباید در بارداری یا شیردهی استفاده شود.

عوارض جانبی

عوارض جانبی به‌ترتیب از شایع‌ترین تا نادرترین به این صورت گزارش شده‌اند:

1. سمیت پوستی: کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی و کراتوآکانتوما در حدود 3% از بیماران دیده می‌شوند. میانگین زمان نخستین بروز 6 ماه است. ملانوم اولیهٔ جدید نیز ممکن است ایجاد شود.
2. واکنش‌های پوستی: واکنش‌هایی مانند هیپرکراتوز، بثورات، خشکی پوست، ریزش مو (آلوپسی) و خارش (پروریتوس) شایع‌اند.
3. خستگی: خستگی از شایع‌ترین عوارض گزارش‌شده در طول درمان است.
4. خونریزی: ممکن است عوارض خونریزی گوارشی و در بیماران با متاستاز مغزی، خونریزی داخل‌جمجمه‌ای رخ دهد.
5. واکنش‌های اسکلتی‌عضلانی: درد مفاصل و درد عضله ممکن است دیده شوند.
6. عوارض چشمی: ممکن است عوارض چشمی شامل یووئیت، ایریت و حساسیت به نور ایجاد شوند.
7. عوارض گوارشی: تهوع، استفراغ، درد شکم و یبوست شایع‌ترین عوارض گوارشی هستند.
8. طولانی شدن QTc: ممکن است فاصلهٔ QTc را طولانی کند و بر ریتم قلب اثر بگذارد.
9. هیپرگلیسمی: ممکن است سطح قند خون افزایش یابد (هیپرگلیسمی).