بینیمتینیب (Mektovi) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• دارای تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 27 ژوئن 2018)
• نام بسته‌بندی: Mektovi 
• نام مادهٔ مؤثره: بینیمتینیب
• روش تجویز: خوراکی، قرص
• رده: مهارکنندهٔ انتقال پیام، مهارکنندهٔ BRAF (به‌طور دقیق‌تر مهارکنندهٔ MEK)
• دسته‌بندی: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Array BioPharma
• توزیع در ترکیه: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است:
  • ملانوم متاستاتیک: ملانوم غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک دارای جهش BRAF-V600E/K، در ترکیب با انکورافنیب (2018).
  • سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک متاستاتیک (KHDAK): KHDAK متاستاتیک دارای جهش BRAF-V600E، در ترکیب با انکورافنیب (2023).

بینیمتینیب چیست؟

Mektovi با مادهٔ مؤثرهٔ بینیمتینیب، دارویی هدفمند برای درمان سرطان است که به‌ویژه سلول‌های دارای تغییرات ژنتیکی مشخص مانند جهش BRAF-V600E را هدف می‌گیرد. مهارکنندهٔ برگشت‌پذیر کیناز تنظیم‌کنندهٔ پیام خارج‌سلولیِ فعال‌شونده با میتوژن 1 (MEK1) و کیناز 2 (MEK2) است.

نکته: انکورافنیب و بینیمتینیب در درمان برخی سرطان‌ها، به‌ویژه ملانوم با جهش BRAF V600E مثبت، با هم استفاده می‌شوند؛ زیرا این ترکیب با هدف گرفتن هر دو مسیر BRAF و MEK، انتقال پیام را مؤثرتر مهار می‌کند. این اثر هم‌افزا خطر ایجاد مقاومت سلول‌های سرطانی را کاهش می‌دهد و اثربخشی درمان را افزایش می‌دهد. 

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• مهارکنندهٔ برگشت‌پذیر کیناز تنظیم‌کنندهٔ پیام خارج‌سلولیِ فعال‌شونده با میتوژن 1 (MEK1) و کیناز 2 (MEK2) است.
• با مهار تنظیم‌کننده‌های پایین‌دست مسیر کیناز تنظیم‌کنندهٔ پیام خارج‌سلولی (ERK)، تکثیر سلولی را سرکوب می‌کند.
• رشد ملانوم دارای جهش BRAF-V600 مثبت (مانند V600E) را مهار می‌کند.
• ترکیب بینیمتینیب و انکورافنیب، اثر مهار رشد را در مدل‌های برون‌تنی و درون‌تنی دارای جهش BRAF مثبت (مانند ملانوم و سرطان کولورکتال) افزایش می‌دهد.

تصویر بالا مسیرهای پیام‌رسانی درون‌سلولی و اثر مهارکننده‌های مختلف بر آن‌ها را نشان می‌دهد. از گیرندهٔ EGFR و دریافت پیام در سطح سلول آغاز می‌شود و مسیرهای مهمی مانند RAS-RAF-MEK-ERK و PI3K-AKT-mTOR را شرح می‌دهد.

• مهارکننده‌های BRAF (انکورافنیب، ومورافنیب، دابرافنیب) و مهارکننده‌های MEK (بینیمتینیب، ترامتینیب) با هدف گرفتن مسیر RAS-RAF-MEK-ERK، توقف تکثیر سلولی را هدف قرار می‌دهند.
• مهارکننده‌های EGFR (ستوکسیماب، پانیتوموماب) و مهارکننده‌های PI3K (آلپلیسیب، ایناوولیسیب) نقاط متفاوتی از انتقال پیام را مهار می‌کنند.

در نتیجه، مهار این مسیرها با داروهای مختلف و ایجاد تغییر در بیان ژن، برای متوقف کردن رشد و تکثیر سلول سرطانی استفاده می‌شود.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

1. 11 اکتبر 2023: FDA ترکیب Braftovi (انکورافنیب) و Mektovi (بینیمتینیب) را برای درمان سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک متاستاتیک (KHDAK) دارای جهش BRAF V600E تأیید کرد.
2. 27 ژوئن 2018: FDA ترکیب Braftovi (انکورافنیب) و Mektovi (بینیمتینیب) را برای بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک دارای جهش BRAF تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

مواردی که بینیمتینیب در ترکیه مجوز دارد / موارد مصرف درمانی آن در ترکیه، به شرح زیر بیان شده‌اند:

موارد مصرف درمانی:

Mektovi در بیماران مبتلا به ملانوم بدخیم با عود موضعی یا متاستاز که قبلاً هیچ مهارکنندهٔ مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، امتیاز عملکرد ECOG برابر 0-1 دارند و پس از درمان موضعی دچار پیشرفت بیماری شده‌اند و تکرار درمان موضعی برایشان ممکن نیست، با جهش مثبت BRAF V600E در ترکیب با انکورافنیب تا زمان پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد.

آیا هزینهٔ Mektovi بازپرداخت می‌شود؟

Mektovi هنوز در ترکیه تحت پوشش بازپرداخت هزینه نیست. همچنین با وجود مجوز وزارت بهداشت ترکیه، هنوز در بازار ترکیه عرضه نشده است. اما اگر برای بیماری گزینهٔ درمانی لازم باشد، بیمار می‌تواند با نسخه و گزارش متخصص انکولوژی پزشکی به اتحادیهٔ داروسازان ترکیه (TEB) درخواست دهد تا دارو برای او وارد شود. این دارو در فهرست داروهای خارجی TEB قرار دارد.

قیمت: Mektovi 15 mg، 84 قرص 81.820.38 TL است. 

سازوکار مقاومت

• افزایش بیان یا فعال‌سازی مسیر PI3K/AKT.
• فعال شدن مجدد مسیر پیام‌رسانی MAPK.
• ایجاد جهش‌های MEK2.
• وجود جهش‌های NRAS.
• افزایش بیان یا فعال‌سازی مسیر HER2-neu.

ویژگی‌های فارماکوکینتیک

جذب

• فراهمی زیستی خوراکی حدود 50% است.
• دارو 1,6 ساعت پس از مصرف خوراکی به غلظت اوج پلاسما می‌رسد.
• غذاهای پرچرب بر غلظت اوج (Cmax) و سطح زیر منحنی (AUC) اثر ندارند.

توزیع

• اتصال به پروتئین‌های پلاسما 97% است.

متابولیسم

• از طریق گلوکورونیداسیون UGT1A1 در کبد متابولیزه می‌شود. مسیرهای دیگری مانند N-دآلکیلاسیون، هیدرولیز آمید و از دست رفتن اتان‌دیول از زنجیرهٔ جانبی نیز دخیل‌اند.
• متابولیت فعال M3 توسط CYP1A2 و CYP2C19 در کبد ساخته می‌شود و حدود 9% از مواجهه با بینیمتینیب را تشکیل می‌دهد.
• دارو عمدتاً از مسیر کبدی‌صفراوی دفع می‌شود (62%). حدود 31% از دوز از طریق کلیه دفع می‌شود.

نیمه‌عمر

• میانگین نیمه‌عمر نهایی: 3,5 ساعت.

دوزبندی

• ملانوم متاستاتیک:
  45 mg، روزانه دو بار (PO)، در ترکیب با انکورافنیب.
• سرطان کولورکتال متاستاتیک:
  45 mg، روزانه دو بار (PO)، در ترکیب با انکورافنیب و ستوکسیماب.

موارد نیازمند توجه

1. پایش عملکرد قلب (ارزیابی LVEF)

   • کسر جهشی بطن چپ (LVEF) باید پیش از درمان، 1 ماه پس از آغاز و سپس هر 3 ماه ارزیابی شود.
   • اگر LVEF نسبت به پیش از درمان 10% کاهش یابد، باید درمان متوقف شود. اگر اختلال LVEF ظرف 4 هفته بهبود نیابد یا کاردیومیوپاتی علامت‌دار ایجاد شود، درمان باید به‌طور دائمی پایان یابد.

2. در نارسایی خفیف کبد، تنظیم دوز لازم نیست

   • در نارسایی متوسط یا شدید کبد، دوز باید به 30 mg روزانه دو بار کاهش یابد.

3. در نارسایی کلیه، تنظیم دوز لازم نیست

   • در نارسایی خفیف، متوسط یا شدید کلیه، کاهش دوز ضروری نیست.

4. آگاه‌سازی دربارهٔ خطر اختلال بینایی

   • بیماران باید بدانند که ممکن است حین درمان اختلال بینایی (مانند تاری دید) داشته باشند. برای پایش بروز وضعیت‌های جدی مانند رتینوپاتی سروزی یا انسداد ورید شبکیه، باید معاینهٔ منظم چشم انجام شود.

5. پایش نشانه‌های خونریزی

   • باید نشانه‌های خونریزی در طول درمان و پس از آن به‌دقت پایش شوند. به‌ویژه با بروز علائمی مانند خونریزی راست‌روده، مداخلهٔ سریع لازم است.

6. خطر بروز سرطان‌های جدید

   • ممکن است خطر ایجاد سرطان‌های اولیهٔ جدید، پوستی یا غیرپوستی، حین درمان افزایش یابد. چون این خطر می‌تواند تا 6 ماه پس از پایان درمان ادامه یابد، بیماران باید به‌دقت پایش شوند.

7. پایش آزمایش‌های عملکرد کبد

   • آزمایش‌های عملکرد کبد باید در طول درمان به‌طور دوره‌ای انجام شوند. این کار برای کنترل خطر سمیت کبدی مهم است.

8. محافظت در برابر نور خورشید

   • بیماران باید از مواجهه با نور خورشید پرهیز و از پوست خود محافظت کنند. این کار برای پیشگیری از سمیت پوستی حیاتی است.

9. پایش آنزیم‌های عضله (ارزیابی CPK)

   • به دلیل خطر رابدومیولیز (تخریب عضله)، سطح کراتین فسفوکیناز (CPK) باید در طول درمان به‌طور منظم پایش شود. با بروز علائم رابدومیولیز باید درمان متوقف شود.

10. استفاده از آزمایش BRAF تأییدشدهٔ FDA

    • برای تأیید وجود جهش BRAF-V600E یا V600K باید از آزمایش تشخیصی تأییدشدهٔ FDA استفاده شود. این کار برای اطمینان از تجویز دارو فقط به بیماران مناسب ضروری است.

11. خطر سمیت رویانی‌جنینی

    • به دلیل اثرات نامطلوب دارو بر جنین، زنان در سن باروری باید روش مؤثر پیشگیری از بارداری به کار ببرند. باید در طول درمان و دست‌کم 30 روز پس از آخرین دوز از بارداری پرهیز شود. همچنین در طول درمان و تا 3 روز پس از آخرین دوز نباید شیردهی انجام شود.

12. خطر سمیت خون و بافت عضلانی

    • ممکن است در طول درمان عوارض شدیدی مانند خونریزی، سمیت خونی و رابدومیولیز دیده شوند. برای مدیریت این سمیت‌ها باید پایش بالینی مناسب انجام شود.

عوارض جانبی

عوارض جانبی به‌ترتیب از شایع‌ترین تا نادرترین به این صورت گزارش شده‌اند:

1. سمیت قلبی: کاردیومیوپاتی و اختلال عملکرد بطن چپ.
2. سمیت چشمی: اختلال بینایی، جداشدگی شبکیه و انسداد ورید شبکیه.
3. سمیت گوارشی: اسهال، تهوع، استفراغ و درد شکم.
4. سمیت پوستی: بثورات و درماتیت.
5. سمیت کبدی. افزایش در آزمایش‌های عملکرد کبد (ALT، AST).
6. عوارض خونریزی: خونریزی راست‌روده و هماتوشزی.
7. رویدادهای ترومبوآمبولی وریدی: ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه.
8. رابدومیولیز: افزایش سطح CPK.
9. بیماری بینابینی ریه.