Was ist Binimetinib (Mektovi)? FDA-Zulassung, Zulassung und Erstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 27. Juni 2018)
• Präparatname: Mektovi 
• Wirkstoff: Binimetinib
• Anwendung: Oral, Tablette
• Klasse: Signaltransduktionshemmer, BRAF-Hemmer (genauer: MEK-Hemmer)
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Array BioPharma
• Vertrieb in der Türkei: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Zugelassene Krebsarten:
  • Metastasiertes Melanom: Zusammen mit Encorafenib bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E/K-Mutation (2018).
  • Metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): Zusammen mit Encorafenib bei metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (2023).

Was ist Binimetinib?

Mektovi mit dem Wirkstoff Binimetinib ist ein zielgerichtetes Krebsmedikament. Es richtet sich besonders gegen Krebszellen mit bestimmten genetischen Veränderungen wie BRAF-V600E. Es hemmt reversibel die mitogenaktivierte extrazelluläre signalregulierende Kinase 1 (MEK1) und die Kinase 2 (MEK2), die Zellwachstum und Zellvermehrung fördern.

HINWEIS: Encorafenib und Binimetinib werden bei bestimmten Krebsarten, besonders beim Melanom mit BRAF-V600E-Mutation, gemeinsam eingesetzt. Die Kombination hemmt die Signalübertragung wirksamer, indem sie sowohl BRAF- als auch MEK-Signalwege angreift. Diese Synergie verringert das Risiko einer Resistenzentwicklung und erhöht die Wirksamkeit. 

Wie wirkt das Medikament?

• Es hemmt reversibel die mitogenaktivierte extrazelluläre signalregulierende Kinase 1 (MEK1) und die Kinase 2 (MEK2).
• Durch Hemmung nachgeschalteter Regulatoren des ERK-Signalwegs unterdrückt es die Zellvermehrung.
• Es hemmt das Wachstum von Melanomen mit BRAF-V600-Mutation, etwa V600E.
• Die Kombination von Binimetinib und Encorafenib verstärkt die Wachstumshemmung in BRAF-mutationspositiven Modellen sowohl in vitro als auch in vivo, beispielsweise bei Melanom und kolorektalem Krebs.

Die obige Abbildung zeigt zelluläre Signalwege und die Wirkung verschiedener Hemmstoffe darauf. Vom EGFR-Rezeptor an der Zelloberfläche ausgehend werden nach dem Signalempfang wichtige Wege wie RAS-RAF-MEK-ERK und PI3K-AKT-mTOR dargestellt.

• BRAF-Hemmer (Encorafenib, Vemurafenib, Dabrafenib) und MEK-Hemmer (Binimetinib, Trametinib) sollen durch Hemmung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs die Zellvermehrung stoppen.
• EGFR-Hemmer (Cetuximab, Panitumumab) und PI3K-Hemmer (Alpelisib, Inavolisib) greifen an unterschiedlichen Punkten der Signalübertragung an.

Die Hemmung dieser Signalwege durch verschiedene Medikamente verändert somit die Genexpression und wird genutzt, um Wachstum und Vermehrung von Krebszellen zu stoppen.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

1. 11. Oktober 2023: Die FDA genehmigte die Kombination aus Braftovi (Encorafenib) und Mektovi (Binimetinib) zur Behandlung von metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit BRAF-V600E-Mutation.
2. 27. Juni 2018: Die FDA genehmigte Braftovi (Encorafenib) zusammen mit Mektovi (Binimetinib) bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutationen.

Zulassung in der Türkei

Für Binimetinib werden in der Türkei folgende zugelassene therapeutische Anwendungsgebiete genannt:

Therapeutische Anwendungsgebiete:

Mektovi ist bei Patienten ohne vorherige Anwendung eines RAF-Signalweghemmers und mit ECOG-Leistungsstatus 0-1 nach Fortschreiten unter lokalen Therapien, die nicht erneut durchgeführt werden können, bei lokal rezidiviertem oder metastasiertem BRAF-V600E-mutationspositivem malignem Melanom zusammen mit Encorafenib bis zur Progression angezeigt.

Wird Mektovi erstattet?

In der Türkei wird Mektovi bisher nicht erstattet. Obwohl das türkische Gesundheitsministerium eine Zulassung erteilt hat, ist es dort noch nicht im Handel. Ist es für einen Patienten erforderlich, kann dieser mit Rezept und Bericht eines Facharztes für medizinische Onkologie einen Antrag bei der Türkischen Apothekervereinigung (TEB) stellen. Nach diesem Antrag kann das Medikament für den Patienten importiert werden. Es steht auf der TEB-Liste für Auslandsarzneimittel.

Preis: Mektovi 15 mg, 84 Tabletten: 81.820.38 TL. 

Resistenzmechanismen

• Verstärkte Expression oder Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs.
• Reaktivierung des MAPK-Signalwegs.
• Entstehung von MEK2-Mutationen.
• Vorliegen von NRAS-Mutationen.
• Verstärkte Expression oder Aktivierung des HER2-neu-Signalwegs.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Aufnahme

• Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50%.
• Die maximale Plasmakonzentration wird 1,6 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.
• Fettreiche Nahrung beeinflusst weder die maximale Konzentration (Cmax) noch die Fläche unter der Kurve (AUC).

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung beträgt 97%.

Stoffwechsel

• Der Abbau erfolgt in der Leber durch Glukuronidierung über UGT1A1. Weitere Wege sind N-Dealkylierung, Amidhydrolyse und der Verlust von Ethandiol aus der Seitenkette.
• Der aktive Metabolit M3 entsteht in der Leber über CYP1A2 und CYP2C19 und macht etwa 9% der Binimetinib-Exposition aus.
• Das Medikament wird überwiegend hepatobiliär ausgeschieden (62%). Etwa 31% der Dosis werden renal ausgeschieden.

Halbwertszeit

• Mittlere terminale Halbwertszeit: 3,5 Stunden.

Dosierung

• Metastasiertes Melanom:
  45 mg zweimal täglich oral (PO), zusammen mit Encorafenib.
• Metastasierter kolorektaler Krebs:
  45 mg zweimal täglich oral (PO), zusammen mit Encorafenib und Cetuximab.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

1. Kontrolle der Herzfunktion (LVEF-Bewertung)

   • Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss vor der Behandlung, 1 Monat nach ihrem Beginn und danach alle 3 Monate untersucht werden.
   • Sinkt die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10%, muss die Behandlung unterbrochen werden. Bessert sich die Störung innerhalb von 4 Wochen nicht oder entsteht eine symptomatische Kardiomyopathie, muss die Behandlung dauerhaft beendet werden.

2. Bei leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig

   • Bei mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz muss die Dosis auf 30 mg zweimal täglich reduziert werden.

3. Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig

   • Bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisreduktion erforderlich.

4. Aufklärung über das Risiko von Sehstörungen

   • Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung Sehstörungen wie verschwommenes Sehen auftreten können. Regelmäßige Augenuntersuchungen dienen der Überwachung schwerer Komplikationen wie seröser Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss.

5. Überwachung auf Blutungszeichen

   • Während und nach der Behandlung müssen Patienten sorgfältig auf Blutungszeichen überwacht werden. Bei Beschwerden wie rektalen Blutungen ist rasches Handeln nötig.

6. Risiko neuer Krebserkrankungen

   • Während der Behandlung kann das Risiko neuer primärer Hauttumoren und anderer primärer Krebserkrankungen steigen. Da dieses Risiko bis zu 6 Monate nach Behandlungsende fortbestehen kann, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden.

7. Kontrolle der Leberwerte

   • Während der Behandlung sind regelmäßige Leberfunktionstests wichtig, um das Risiko einer Hepatotoxizität zu überwachen.

8. Schutz vor Sonnenlicht

   • Patienten sollten Sonnenlicht meiden und ihre Haut schützen. Dies ist entscheidend zur Vermeidung von Hauttoxizität.

9. Kontrolle der Muskelenzyme (CPK-Bewertung)

   • Wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse, also eines Muskelzerfalls, muss die Kreatinphosphokinase (CPK) regelmäßig kontrolliert werden. Bei Anzeichen einer Rhabdomyolyse ist die Behandlung zu unterbrechen.

10. Verwendung eines FDA-zugelassenen BRAF-Tests

    • Zum Nachweis von BRAF-V600E- oder V600K-Mutationen muss ein FDA-zugelassener diagnostischer Test verwendet werden. Dies soll sicherstellen, dass nur geeignete Patienten das Medikament erhalten.

11. Risiko embryofetaler Toxizität

    • Wegen möglicher schädlicher Wirkungen auf den Fetus müssen Frauen im gebärfähigen Alter wirksam verhüten. Eine Schwangerschaft ist während der Behandlung und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis zu vermeiden. Während der Behandlung und für 3 Tage nach der letzten Dosis darf zudem nicht gestillt werden.

12. Risiko von Blut- und Muskeltoxizität

    • Schwere Nebenwirkungen wie Blutungskomplikationen, hämatologische Toxizität und Rhabdomyolyse können auftreten. Ein geeignetes klinisches Monitoring ist nötig, um diese Toxizitäten zu behandeln.

Nebenwirkungen

Von der häufigsten bis zur seltensten werden folgende Nebenwirkungen berichtet:

1. Kardiotoxizität: Kardiomyopathie und linksventrikuläre Funktionsstörung.
2. Augentoxizität: Sehstörungen, Netzhautablösung und Netzhautvenenverschluss.
3. Gastrointestinale Toxizität: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen.
4. Hauttoxizität: Hautausschlag, Dermatitis.
5. Hepatotoxizität. Erhöhte Leberwerte (ALT, AST).
6. Blutungskomplikationen: Rektale Blutungen, Hämatochezie.
7. Venöse thromboembolische Ereignisse: Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
8. Rhabdomyolyse: Anstieg der CPK-Werte.
9. Interstitielle Lungenerkrankung.