Encorafenib und Binimetinib erhalten FDA-Zulassung für Lungenkrebs mit BRAF-V600E-Mutation

Am 11. Oktober 2023 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bei Erwachsenen mit einer BRAF-V600E-Mutation und metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) die Zulassung für die Kombination aus Encorafenib (Braftovi, Array BioPharma, einer hundertprozentigen Tochtergesellschaft von Pfizer) und Binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).

Diese neue Zulassung stellt einen wichtigen Fortschritt in der Lungenkrebsbehandlung dar und bietet Patienten mit BRAF-V600E-Mutation eine weitere Therapieoption. Sie unterstreicht erneut die Bedeutung personalisierter Ansätze und genetischer Informationen in der Krebsbehandlung.

Die FDA hatte bereits 2017 die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib, unter den Handelsnamen Tafinlar und Mekinist, für Lungenkrebs mit BRAF-V600E-Mutation zugelassen. Die aktuelle Entscheidung ist die 2. FDA-Zulassung für die Behandlung dieser Patientengruppe.

Zudem hatte die Kombination aus Babrafenib und Trametinib für alle soliden, also organ- und gewebebürtigen Tumoren mit BRAF-Mutation im Juni 2022 die beschleunigte FDA-Zulassung erhalten.

Was sind das BRAF-Gen und seine Mutation?

Das BRAF-Gen kodiert ein Protein mit Serin-/Threoninkinase-Aktivität, das am intrazellulären Signalweg mitogenaktivierter Proteinkinasen (MAPKs) beteiligt ist. Es wirkt über Kras und kontrolliert die Zellteilung. Somatische BRAF-Genmutationen  werden besonders häufig beim malignen Melanom der Haut, bei Darmkrebs und beim papillären Schilddrüsenkarzinom festgestellt. Am häufigsten wird die V600E-Mutation beobachtet.

Etwa 2% der NSCLC-Patienten tragen eine BRAF-V600E-Mutation, die Wachstum und Vermehrung der Tumorzellen anregt.

FDA-Zulassung auf Grundlage der PHAROS-Studie

Die Wirksamkeit wurde in der offenen, multizentrischen, einarmigen Studie PHAROS mit 98 Patienten mit metastasiertem NSCLC und BRAF-V600E-Mutation untersucht. Die Patienten hatten zuvor keine BRAF- oder MEK-Inhibitoren erhalten. Sie bekamen Encorafenib und Binimetinib bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die von einem unabhängigen Prüfungskomitee bewertete objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR).

Ergebnisse

• Bei 59 bislang unbehandelten Patienten lag die objektive Ansprechrate bei 75% (Konfidenzintervall [KI]: 62, 85). Bei ansprechenden Patienten war die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht.
• Bei 39 vorbehandelten Patienten betrug die objektive Ansprechrate 46% (KI: 30, 63), die mediane Ansprechdauer lag bei 16,7 Monaten.

Für einen indirekten Vergleich können die objektiven Ansprechraten der 2017 für diese Patientengruppe von der FDA zugelassenen Kombination herangezogen werden. Für Dabrafenib und Trametinib lagen sie wie folgt:

• In der zuvor unbehandelten Gruppe betrug die Ansprechrate 61%.
• Bei zuvor mit Dabrafenib allein behandelten Patienten wurden eine Ansprechrate von 27% und eine mediane Ansprechdauer von 9,9 Monaten festgestellt.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen unter Encorafenib und Binimetinib, die bei mindestens 25% auftraten, waren Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Schmerzen des Bewegungsapparats, Erbrechen, Bauchschmerzen, Sehstörungen, Verstopfung, Atemnot, Hautausschlag und Husten.

Bei BRAF-V600E-mutationspositivem NSCLC werden 450 mg Encorafenib einmal täglich oral und 45 mg Binimetinib zweimal täglich oral empfohlen.

Diese Entwicklung könnte individuellere Behandlungsansätze für NSCLC-Patienten ermöglichen und Hoffnung auf ein besseres und längeres Leben geben. Die wichtige Zulassung verdeutlicht die fortlaufende Weiterentwicklung innovativer onkologischer Therapieoptionen.