Enkorafenib (Braftovi) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 27 iyun 2018)
• Qutu adı: Braftovi
• Təsiredici maddənin adı: Enkorafenib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan, kapsul forması
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, BRAF inhibitoru (daha dəqiq desək, MAPK siqnal yolu inhibitoru)
• Kateqoriya: Hədəflənmiş təsirli agent
• İstehsalçı: Array BioPharma
• Türkiyədə paylanma: Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:
  • Metastatik melanoma: Binimetiniblə kombinasiyada BRAF-V600E/K mutasiyası daşıyan, rezeksiya oluna bilməyən və ya metastatik melanoma (2018).
  • Metastatik kolorektal xərçəng: İkinci xəttdə setuksimabla kombinasiyada, birinci xəttdə setuksimab və mFOLFOX6 ilə kombinasiyada BRAF-V600E mutasiyası daşıyan metastatik kolorektal xərçəng (2020-2024).
  • Metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK): Binimetiniblə kombinasiyada BRAF-V600E mutasiyası daşıyan metastatik KHDAK (2023).

Enkorafenib nədir?

Enkorafenib hədəflənmiş təsirli xərçəng müalicəsi agentidir və xüsusilə BRAF-V600E mutasiyası kimi müəyyən genetik dəyişikliklərə malik xərçəng hüceyrələrini hədəfləyir. Hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını dəstəkləyən mitogenlə aktivləşən protein kinaza (MAPK) siqnal yolunu zəiflədən, ağızdan qəbul olunan kiçik molekullu xərçəng dərmanıdır.

QEYD: Enkorafenib və binimetinib, başda BRAF V600E mutasiyası müsbət melanoma olmaqla bəzi xərçənglərin müalicəsində birlikdə istifadə olunur, çünki bu kombinasiya həm BRAF, həm də MEK yollarını hədəfləyərək siqnal ötürülməsini daha effektiv zəiflədir. Bu sinergik təsir xərçəng hüceyrələrinin müqavimət inkişaf etdirmə riskini azaldır və müalicənin effektivliyini artırır. 

Təsir mexanizmi necədir?

• Mutasiyaya uğramış BRAF serin-treonin kinazalarını (məsələn, BRAF-V600E) inhibə edərək hüceyrə siqnallaşmasını zəiflədir.
• Normal (təbii) tip BRAF və CRAF kinazalarını inhibə edə bilər.
• JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 və STK36 daxil olmaqla digər kinazaları da inhibə edərək xərçəng hüceyrələrinin siqnal ötürülməsini dayandırır.

Bu mexanizmlər xərçəng hüceyrələrinin böyümə sürətini azaltmaqla yanaşı, sağlam hüceyrələrə təsiri minimuma endirməyi hədəfləyir.

Yuxarıdakı şəkil, hüceyrədaxili siqnal yollarını və müxtəlif inhibitorların bu yollara təsirini göstərir. EGFR reseptorundan başlayaraq hüceyrə səthində siqnal qəbulundan sonra RAS-RAF-MEK-ERK və PI3K-AKT-mTOR kimi mühüm hüceyrə siqnal ötürülməsi yolları ətraflı göstərilmişdir.

• BRAF inhibitorları (enkorafenib, vemurafenib, dabrafenib) və MEK inhibitorları (binimetinib, trametinib) RAS-RAF-MEK-ERK yolunu hədəfləyərək hüceyrə çoxalmasını dayandırmağı məqsəd qoyur.
• EGFR inhibitorları (setuksimab, panitumumab) və PI3K inhibitorları (alpelisib, inavolisib), siqnal ötürülməsinin müxtəlif nöqtələrini inhibə edir.

Nəticə etibarilə bu yolların müxtəlif dərmanlarla zəiflədilməsi gen ekspressiyasında dəyişikliklər yaradaraq xərçəng hüceyrəsinin böyüməsini və çoxalmasını dayandırmaq üçün istifadə olunur.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin) təsdiq tarixçəsi

1. 20 dekabr 2024: BRAF V600E mutasiyalı metastatik kolorektal xərçəngin birinci xətt müalicəsində enkorafenib, setuksimab və mFOLFOX6 sürətləndirilmiş FDA təsdiqi aldı
2. 11 oktyabr 2023: FDA Braftovi (enkorafenib) və Mektovi (binimetinib) kombinasiyasını BRAF V600E mutasiyası daşıyan metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsi üçün təsdiqlədi.
3. 8 aprel 2020: FDA Braftovi (enkorafenib) və setuksimab kombinasiyasını əvvəllər müalicə almış BRAF V600E mutasiyalı metastatik kolorektal xərçəngin (CRC) müalicəsi üçün təsdiqlədi.
4. 27 iyun 2018: FDA Braftovi (enkorafenib) və Mektovi (binimetinib) kombinasiyasını rezeksiya oluna bilməyən və ya metastatik melanoma xəstələrində BRAF mutasiyaları üçün təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Enkorafenibin Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alınmış istifadə halları / terapevtik göstərişləri belə göstərilmişdir:

Terapevtik göstərişlər:

Enkorafenib:

• Binimetiniblə kombinasiyada əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitorundan istifadə etməmiş, ECOG performans balı 0 və ya 1 olan, BRAF V600 mutasiyası daşıyan, rezeksiya oluna bilməyən və ya metastatik bədxassəli melanomalı yetkin xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.
• Setuksimabla kombinasiyada ECOG performans balı 0 və ya 1 olan, əvvəllər ən azı bir xətt sistemik müalicə almış, BRAF V600E mutasiyalı metastatik kolorektal xərçəngi (KRK) olan yetkin xəstələrin müalicəsi üçün göstərişdir.

Enkorafenibin ödənişi qarşılanırmı?

Türkiyədə Braftovi hələ ödənişin qarşılanması əhatəsinə daxil edilməyib.

Qiyməti: 2025-ci ilin avqustuna olan məlumata görə BRAFTOVİ 75 mg sərt kapsulun aptekdə satış qiyməti: 64904,05 ₺

Müqavimət mexanizmi

Enkorafenib müalicəsinə qarşı yarana biləcək müqavimət mexanizmləri belə izah oluna bilər:

1. MAPK siqnal yolunun artması: Xərçəng hüceyrələri MAPK siqnal yolunun yuxarı tənzimlənməsi (artması) ilə müalicəyə müqavimət inkişaf etdirə bilər.
2. Alternativ hüceyrə siqnal yollarının aktivləşməsi: Fibroblast böyümə faktoru reseptorları (FGFR), epidermal böyümə faktoru reseptorları (EGFR) və PI3K/Akt kimi alternativ siqnal yolunun aktivləşməsi və ya induksiyası dərmana həssaslığı azalda bilər.
3. Ras/Raf siqnal yolunun yenidən aktivləşməsi: Xərçəng hüceyrələri bu yolu yenidən aktivləşdirərək müalicənin təsirindən yayına bilər.

Bu müqavimət mexanizmləri xərçəng hüceyrələrinin böyüməyə və yayılmağa davam etməsinə imkan verir. Müalicə strategiyaları belə müqavimət mexanizmlərinin qarşısını almağa və ya onları hədəfləməyə yönəldilir.

Sorulma

• Ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi 86%-dir.
• Dərman qəbulundan sonra maksimum plazma qatılığına çatma müddəti təxminən 2 saatdır.
• Yüksək yağ tərkibli qidalar maksimum qatılığı (Cmax) azaldır, lakin dərmanın ümumi biomənimsənilməsinə (AUC) təsir olunmur.

Paylanma

Enkorafenibin paylanma xüsusiyyətləri belə izah oluna bilər:

1. Plazma zülallarına bağlanma: Enkorafenibin 86%-i plazma zülallarına bağlanır. Bu, dərmanın qan dövranındakı effektiv qatılığına təsir edə bilər.
2. Sabit vəziyyət qatılığı: Müalicənin başlanmasından təxminən 15 gün sonra dərmanın sabit vəziyyət səviyyələrinə çatılır.

Metabolizm

• Qaraciyərdə CYP3A4, CYP2C19 və CYP2D6 mikrosomal fermentləri vasitəsilə metabolizə olunur.
• Dərmanın metabolitləri bərabər nisbətdə nəcis və sidiklə xaric olunur (47% nisbətində).
• Orta terminal yarımparçalanma müddəti təxminən 3,5 saatdır.

Doza aralığı

1. Melanoma: Tövsiyə olunan doza binimetiniblə kombinasiyada gündə bir dəfə ağızdan qəbul edilən 450 mg-dır.
2. Kolorektal xərçəng: Setuksimabla kombinasiyada gündə bir dəfə ağızdan qəbul edilən 300 mg-dır.
3. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi: Gündə bir dəfə ağızdan 450 mg enkorafenib və gündə iki dəfə ağızdan 45 mg binimetinibdir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

1. CYP3A4 inhibitorları: Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir kimi dərmanlarla birlikdə qəbul edildikdə enkorafenibin metabolizmi yavaşıya bilər və bu, toksiklik riskini artıra bilər.
2. CYP3A4 induktorları: Rifampin, fenitoin, karbamazepin kimi dərmanlarla birlikdə qəbul edildikdə enkorafenibin metabolizmi sürətlənə bilər və bu, dərmanın effektivliyini azalda bilər.
3. Hormonal kontraseptivlər: CYP3A4 substratları ilə birlikdə istifadəsi hormonal kontraseptivlərin effektivliyini azalda və toksikliyi artıra bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

1. Dəri müayinələri: Dəridə yarana biləcək yan təsirlər (məsələn, dərinin yastıhüceyrəli karsinoması və keratoakantoma) səbəbindən müalicənin əvvəlində, müalicə zamanı hər 2 ayda bir və müalicə dayandırıldıqdan sonra 6 aya qədər dəri müayinələri aparılmalıdır.
2. Dəridənkənar bədxassəli şişlərin əlamətləri: Xəstələr dəridənkənar bədxassəli şişlər baxımından diqqətlə izlənməlidir.
3. Qan şəkərinə nəzarət: Diabetli və ya hiperqlikemiyası olan xəstələrdə serum qlükoza səviyyələri müntəzəm izlənməlidir.
4. Göz reaksiyaları: Xəstələr uveit və irit kimi oftalmoloji yan təsirlər baxımından izlənməlidir.
5. BRAF mutasiyası testi: Müalicəyə başlamazdan əvvəl BRAF-V600E mutasiyasının mövcudluğu FDA təsdiqli testlə təsdiqlənməlidir.
6. Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı: Yüngül qaraciyər və böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə doza tənzimlənməsi lazım deyil. Lakin orta və ya ağır çatışmazlıq hallarında ehtiyatlı olmaq və müalicədən əvvəl klinik qiymətləndirmə aparmaq lazımdır.
7. CYP3A4 dərman qarşılıqlı təsirləri: Orta və ya güclü CYP3A4 inhibitorları ilə birlikdə istifadə zamanı doza tənzimlənməsi təlimatına müraciət edilməlidir.
8. Hamiləlik və əmizdirmə: Enkorafenib hamiləlik kateqoriyası D kimi təsnif edilmişdir. Hamiləlik və əmizdirmə dövründə istifadə olunmamalıdır.

Yan təsirlər

Yan təsirlər ən çox rast gəlinəndən ən az rast gəlinənə doğru aşağıdakı kimi bildirilmişdir:

1. Dəri toksikliyi: Dərinin yastıhüceyrəli karsinomaları və keratoakantomalar xəstələrin təxminən 3%-ində müşahidə olunur. İlk yaranmaya qədər orta müddət 6 aydır. Yeni birincili melanoma da yarana bilər.
2. Dəri reaksiyaları: Hiperkeratoz, səpgi, dəri quruluğu, saç tökülməsi (alopesiya) və qaşınma (pruritus) kimi reaksiyalar tez-tez müşahidə olunur.
3. Yorğunluq: Yorğunluq müalicə zamanı ən çox bildirilən yan təsirlərdən biridir.
4. Qanaxma: Mədə-bağırsaq qanaxması ağırlaşmaları və beyində metastazları olan xəstələrdə kəllədaxili qanaxma baş verə bilər.
5. Əzələ-skelet sistemi reaksiyaları: Artralgiya (oynaq ağrısı) və mialgiya (əzələ ağrısı) müşahidə oluna bilər.
6. Gözlə bağlı yan təsirlər: Uveit, irit və fotofobiya daxil olmaqla oftalmoloji yan təsirlər yarana bilər.
7. Mədə-bağırsaq yan təsirləri: Ürəkbulanma, qusma, qarın ağrısı və qəbizlik ən çox rast gəlinən mədə-bağırsaq yan təsirləridir.
8. QTc uzanması: QTc intervalının uzanmasına və ürək ritminə təsirə səbəb ola bilər.
9. Hiperqlikemiya: Qan şəkəri səviyyələrinin artması (hiperqlikemiya) yarana bilər.