Энкорафениб, цетуксимаб и mFOLFOX6 получили одобрение FDA при колоректальном раке

20 декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) и мутацией BRAF V600E одобрило комбинацию энкорафениба (Braftovi, Array BioPharma Inc., дочерняя компания Pfizer Inc.) с цетуксимабом и mFOLFOX6 по процедуре ускоренного одобрения .

При метастатическом колоректальном раке мутация BRAF V600E встречается примерно в 8-12% случаев. Это согласуется с обнаружением мутаций BRAF у 5-10% всех пациентов с колоректальным раком. Однако при метастатической стадии частота мутаций BRAF выше, а наиболее распространённый их вариант — BRAF V600E.

• По теме: Что такое энкорафениб (Braftovi)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение расходов в Турции

Что даёт новое одобрение?

С новым одобрением FDA комбинация энкорафениба (Braftovi) и цетуксимаба вместе с химиотерапией mFOLFOX6 впервые одобрена для пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) в качестве терапии первой линии . Это существенно отличается от прежних показаний. Ранее FDA разрешало сочетание энкорафениба и цетуксимаба только для пациентов с мКРР и мутацией BRAF V600E, уже получавших лечение .

Сравнение прежних показаний и нового одобрения

1. Прежние показания:

   • В 2020 году FDA одобрило сочетание энкорафениба и цетуксимаба для пациентов, ранее получивших не менее одной линии системной терапии при метастатическом колоректальном раке с мутацией BRAF V600E.
   • Это давало вариант лечения при прогрессировании или резистентности, но не предусматривало применение в первой линии.

2. Новое одобрение:

   • Теперь энкорафениб и цетуксимаб вместе с химиотерапией mFOLFOX6 (фторурацил, лейковорин и оксалиплатин) могут применяться у пациентов, только начинающих лечение и имеющих мутацию BRAF V600E.

Одобрение FDA на основе исследования BREAKWATER

Эффективность и безопасность энкорафениба оценивались в исследовании BREAKWATER — многоцентровом открытом клиническом исследовании с активным контролем. В него включали пациентов с мКРР, у которых набор Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ PCR подтвердил положительный статус мутации BRAF V600E и которые ранее не получали лечения. Изначально их случайным образом распределяли в одну из трёх групп в соотношении 1:1:1 :

1. Энкорафениб (внутрь один раз в день) и цетуксимаб (внутривенная инфузия каждые две недели);
2. Энкорафениб (внутрь один раз в день), цетуксимаб (внутривенная инфузия каждые две недели) и mFOLFOX6 (химиотерапия каждые две недели);
3. Контрольная группа: mFOLFOX6, FOLFOXIRI (каждые две недели) или CAPOX (каждые три недели), каждый вариант — с бевацизумабом или без него.

Позднее исследование изменили: рандомизацию проводили только между энкорафенибом + цетуксимабом + mFOLFOX6 и контрольной группой в соотношении 1:1 . Во всех группах лечение продолжали до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия пациентом, потери для наблюдения или смерти.

Результаты

Результаты группы энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 по сравнению с контролем стали основанием ускоренного одобрения и кратко представлены ниже:

Основные результаты эффективности

• Частота объективного ответа: По слепой независимой центральной оценке частота объективного ответа в группе энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 составила 61% (95% ДИ: 52%, 70%), а в контрольной группе — 40% (95% ДИ: 31%, 49%).

• Медиана длительности ответа: Медиана длительности ответа составила соответственно 13,9 месяца (95% ДИ: 8,5; оценить не удалось) и 11,1 месяца (95% ДИ: 6,7; 12,7).

В продолжающемся исследовании BREAKWATER оценка выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости предоставит пострегистрационные подтверждающие данные для этого ускоренного одобрения.

Нежелательные явления

• Наиболее частые нежелательные явления (25% и более): Периферическая нейропатия, тошнота, утомляемость, сыпь, диарея, снижение аппетита, рвота, кровотечение, боль в животе и лихорадка.
• Наиболее частые серьёзные лабораторные отклонения (20% и более): Повышение липазы и снижение числа нейтрофилов.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза энкорафениба — 300 mg один раз в день (четыре капсулы по 75 mg) в сочетании с цетуксимабом и mFOLFOX6 (фторурацил, лейковорин и оксалиплатин). Лечение продолжают до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Полная информация о дозировании приведена в инструкции.

Значение одобрения

• Это одобрение переносит таргетное лечение метастатического колоректального рака с мутацией BRAF V600E на более ранний этап. Пациенты с мКРР и мутациями BRAF составляют подгруппу с менее благоприятным течением, и такой подход даёт им новую надежду.

Ситуация в Турции

• Энкорафениб (Braftovi) зарегистрирован в Турции для метастатического колоректального рака, но не возмещается.
• Новое ускоренное одобрение FDA пока может не повлиять на регистрацию или возмещение расходов в Турции.

Одобрение обеспечивает пациентам с мКРР и мутациями BRAF более ранний доступ к эффективным вариантам терапии и предлагает новый подход, не ограничивающийся стандартной химиотерапией.