Encorafenib, Cetuximab und mFOLFOX6 erhalten FDA-Zulassung bei kolorektalem Krebs

Am 20. Dezember 2024 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) und BRAF-V600E-Mutation die Genehmigung zum Einsatz von Encorafenib (Braftovi, Array BioPharma Inc., einer Tochtergesellschaft von Pfizer Inc.) in Kombination mit Cetuximab und mFOLFOX6 im Rahmen einer beschleunigten Zulassung .

Bei metastasierten kolorektalen Karzinomen findet sich die BRAF-V600E-Mutation bei etwa 8-12% der Fälle. Dies steht im Einklang damit, dass BRAF-Mutationen insgesamt bei 5-10% der Patienten mit kolorektalem Karzinom nachgewiesen werden. Im metastasierten Stadium treten BRAF-Mutationen jedoch häufiger auf; ihre häufigste Form ist BRAF V600E.

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Was bringt diese neue Zulassung?

Mit der neuen FDA-Zulassung wurde die Kombination aus Encorafenib (Braftovi) und Cetuximab zusammen mit der mFOLFOX6-Chemotherapie erstmals bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) als Erstlinientherapie zugelassen. Dies ist ein wesentlicher Unterschied gegenüber den bisherigen Zulassungen des Arzneimittels. Frühere FDA-Zulassungen beschränkten den Einsatz der Kombination aus Encorafenib und Cetuximab auf bereits vorbehandelte mKRK-Patienten mit BRAF-V600E-Mutation .

Vergleich der bisherigen Indikation mit der neuen Zulassung

1. Bisherige Indikationen:

   • 2020 ließ die FDA die Kombination aus Encorafenib und Cetuximab für Patienten zu, die bereits mindestens eine systemische Therapielinie erhalten hatten und an einem metastasierten kolorektalen Karzinom mit BRAF-V600E-Mutation erkrankt waren.
   • Diese Behandlung bot eine Option bei fortgeschrittener oder therapieresistenter Erkrankung, schloss den Einsatz in der Erstlinie jedoch nicht ein.

2. Neue Zulassung:

   • Die Kombination aus Encorafenib und Cetuximab kann nun zusammen mit der mFOLFOX6-Chemotherapie (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) bei neu in Behandlung befindlichen Patienten mit BRAF-V600E-Mutation eingesetzt werden.

FDA-Zulassung auf Grundlage der BREAKWATER-Studie

Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden in der BREAKWATER genannten aktiv kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen mit dem Qiagen-therascreen-BRAF-V600E-RGQ-PCR-Kit eine BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen worden war und die wegen ihres mKRK noch keine Behandlung erhalten hatten. Anfangs wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf folgende drei Behandlungsarme randomisiert:

1. Encorafenib (einmal täglich oral) in Kombination mit Cetuximab (alle zwei Wochen als intravenöse Infusion),
2. Encorafenib (einmal täglich oral), Cetuximab (alle zwei Wochen als intravenöse Infusion) und mFOLFOX6 (Chemotherapie alle zwei Wochen) in Kombination,
3. Kontrollarm: mFOLFOX6, FOLFOXIRI (alle zwei Wochen) oder CAPOX (alle drei Wochen) – jeweils mit oder ohne Bevacizumab.

Die Studie wurde später angepasst: Die Randomisierung erfolgte nur noch zwischen Encorafenib + Cetuximab + mFOLFOX6 und dem Kontrollarm im Verhältnis 1:1 . In allen Behandlungsarmen wurden die Patienten bis zur Krankheitsprogression, zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität, zum Widerruf ihrer Einwilligung, zum Verlust der Nachbeobachtung oder bis zum Tod behandelt.

Ergebnisse

Die Ergebnisse des Arms mit Encorafenib + Cetuximab + mFOLFOX6 im Vergleich zum Kontrollarm bildeten die Grundlage dieser beschleunigten Zulassung und sind nachfolgend zusammengefasst:

Wesentliche Wirksamkeitsbefunde

• Objektive Ansprechrate: Die durch eine verblindete unabhängige zentrale Auswertung bestimmte objektive Ansprechrate betrug im Arm mit Encorafenib + Cetuximab + mFOLFOX6 61% (95% KI: 52%, 70%) und im Kontrollarm 40% (95% KI: 31%, 49%).

• Mediane Ansprechdauer: Die mediane Ansprechdauer wurde mit 13,9 Monaten (95% KI: 8,5; nicht abschätzbar) beziehungsweise 11,1 Monaten (95% KI: 6,7; 12,7) angegeben.

In der noch laufenden BREAKWATER-Studie wird die Auswertung der Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) und zum Gesamtüberleben die bestätigende Evidenz nach Markteinführung für diese beschleunigte Zulassung liefern.

Nebenwirkungen

• Häufigste Nebenwirkungen (25% und mehr): Periphere Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Hautausschlag, Durchfall, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Blutungen, Bauchschmerzen und Fieber.
• Häufigste schwerwiegende Laborwertveränderungen (20% und mehr): Erhöhte Lipasewerte und eine verminderte Neutrophilenzahl.

Dosierungsempfehlung

Die empfohlene Encorafenib-Dosis beträgt einmal täglich 300 mg (vier Kapseln zu 75 mg) und wird zusammen mit Cetuximab und mFOLFOX6 (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) verabreicht. Die Behandlung soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt werden. Vollständige Angaben zur Dosierung enthält die Fachinformation.

Bedeutung dieser Zulassung

• Diese Zulassung ermöglicht es, beim metastasierten kolorektalen Karzinom mit BRAF-V600E-Mutation eine zielgerichtete Therapie früher einzusetzen. Insbesondere mKRK-Patienten mit BRAF-Mutation bilden eine Untergruppe mit ungünstigerem Krankheitsverlauf. Eine solche Behandlung bietet dieser Gruppe neue Hoffnung.

Situation in der Türkei

• Encorafenib (Braftovi) ist in der Türkei für das metastasierte kolorektale Karzinom zugelassen, wird jedoch nicht erstattet.
• Diese neue beschleunigte FDA-Zulassung wirkt sich möglicherweise vorerst weder auf den Zulassungsstatus noch auf den Erstattungsumfang in der Türkei aus.

Diese Zulassung ermöglicht mKRK-Patienten mit BRAF-Mutation einen frühen Zugang zu wirksameren Behandlungsoptionen und bietet einen innovativen Ansatz, der über die Standardchemotherapie hinausgeht.